神経原線維変化形成におけるプレセニリン、GSK-3βの分子病態の解析

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17590860
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 池田 将樹 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (50222899)
• キーワード: プレセニリン / アルツハイマー病 / FTDP-17 / タウオパチー / GSK-3β / ミスセンス変異

研究概要

前年度に引き続き、Mouse Thyl promoterを上流に有しGSK-3βcDNAを発現させたTgマウスを作製・解析を行った。PCR/northern blotにおいて遺伝子発現を確認後、Western blotにて蛋白発現を認めた。各種GSK-3β抗体を用い免疫細胞化学的検討を行い、大脳皮質・扁桃体・海馬および脳幹・脊髄にGSK-3βの発現を認めた。ELISAにて変異タウ(P301L)とGSK-3βのダブルTgマウス脳において、タウ単独Tgマウスに比べ、Ser199ヒト・リン酸化タウ、Thr396ヒト・リン酸化タウの増加を認めた(8週齢マウス、12週齢マウス)。
ヒト特異的GSK-3β抗体を用い免疫細胞化学的検討を行い、中枢神経組織・細胞におけるGSK-3βの発現局在がより明確となり、前頭・側頭・頭頂の広範な大脳皮質領域、扁桃体・海馬に分布が認められた。変異タウ/GSK-3βのダブルTgマウス脳においてELISAにてSer199リン酸化タウ、Thr396リン酸化タウ、更にSer212リン酸化タウの増加を認めた。PSI(L286V)/CRND8ダブルTgマウス脳において1カ月齢から老人斑の出現を観察し、また老人斑においてSer199リン酸化タウ、Ser396リン酸化タウ、Ser212リン酸化タウの免疫染色陽性構造物を認めた。これらの所見から変異PS1はAβ42の産生においてγセクレターゼの機能を示すと共に、リン酸化タウ構造物形成にも何らかの役割を果たす可能性が見い出された。

研究成果

• [雑誌論文] PINK1, a gene product of PARK6, accumulates in {alpha}-synucleinopathy brains. (2007)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Moriwaki Y, Kawarabayashi T, Matsubara E, Ikeda M, Harigaya Y, Shoji M, Takahashi R, Abe K
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry Jan 8;[Epub ahead of print]
• [雑誌論文] Familial amyloid polyneuropathy (Finnish type) in a Japanese family : Clinical features and immunocytochemical studies (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Mizushima K, Fujita Y, Watanabe M, Sasaki A, Nakamura M, Masamitsu Takatama M, Okamoto K
  • 雑誌名: Journal of Neurological Sciences 252・1 ページ: 4-8
• [雑誌論文] Cortical neuronal and glial pathology in TgTauP301L transgenic mice : neuronal degeneration, memory disturbance, and phenotypic variation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Paitel E, Kawarabayashi T, Ikeda M, Abe K, Westaway D, St. George-Hyslop P, Shoji M
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 169 ページ: 1365-1375
• [雑誌論文] Type-specific evolution of amyloid plaque and angiopathy in APPsw mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Harigaya y, Tomidokoro Y, Ikeda M, Younkin SG, St.George-Hyslop P, Westaway D
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 395・1 ページ: 37-41
• [雑誌論文] Genetic analysis of the cystatin C gene in familial and sporadic ALS patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Jackson M, Ikeda M, Okamoto K
  • 雑誌名: Brain Research 1073-1074 ページ: 23-24
• [雑誌論文] Enhanced accumulation of tau in doubly transgenic mice expressing mutant betaAPP and presenilin-l (2006)
  • 著者名/発表者名: Samura E, Shoji M, Kawarabayashi T, Sasaki A, Matsubara E, Murakami T, Ikeda M, Ishiguro K, Saido TC, Westaway D, St. George-Hyslop P, Harigaya Y, Abe K
  • 雑誌名: Brain Research 1094 ページ: 192-199