| 研究課題/領域番号 |
17590882
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経内科学
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
調 漸 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 教授 (40264220)
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| 研究分担者 |
片峰 茂 長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (40161062)
古川 ひさ子 長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 客員研究員 (80341452)
西田 教行 長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助教授 (40333520)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| キーワード | プリオン病 / ペントサンポリ硫酸 / 血液脳関門 / 低分子ペントサン |
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| 研究概要 |
プリオン病治療薬の即戦力的な治療薬開発を目指した。これまでで最も試験管内で強力な作用を有し、動物実験でも効果が証明された薬剤の中から、既存薬として疾患に使用されている薬剤であるペントサンポリ硫酸(PPS)を用いて新たな脳内送達性の高い治療薬開発を企図し、PPSの低分子化を試みた。低分子化には酸加酸化分解法、ゲルクロマトグラフィー法、限外濾過膜法による方法を検討した。アッセイは異常型プリオン持続感染系N2a細胞株を用い、ウエスタンブロット法で異常プリオン蛋白量を半定量した。脳移行性はin vitro BBBモデル系を使用して仮想血管壁を透過し下層に移行した分画を前述の持続感染系細胞にて判定した。得られた低分子PPSで異常型プリオン感染マウスに浸透圧ポンプを埋め込んだ脳内、腹腔内持続投与系を用いた治療実験を行った。
結果:
1)低分子化は何れの方法でも可能で,PPS分子量は4,700Kdであるが推定分子量比で50-60%の低分子PPSが限界であった。
2)得られた低分子PPS分画は1μg/mlの濃度で異常プリオン発現抑制効果を発揮した。
3)異常プリオン感染マウスによる治療実験系では腹腔内持続投与群、脳室内持続投与群でPPS投与群、低分子PPS投与群、対照群を各々N=6として行った。何れもPPS1.12mg/mlの濃度で調整し、効果判定はマウスの死亡で判定した。対照群123.4±7.4日であったがPPS脳内投与群(PPS138.7±5.9日)低分子PPS(130.0±4.7日)で有意に延長。しかし、腹腔内投与ではPPS(125.8±7.7日)低分子PPS(125.0±5.9日)と有意な延長を認めなかった。低分子PPSはin vitro系では効果を発揮するものの、感染動物実験系ではこれまでに治療効果は確認できていないことから、より低分子の分画の分取が必要と思われた。
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