| 研究概要 |
アルツハイマー病(ア病)は脳の萎縮をもたらす進行性の神経細胞の変性脱落であることから、神経細胞死を阻止できれば、他の治療法を併せてより有効なア病治療の実現が期待できる。申請者のグループはア病の神経細胞死を抑制する新規ペプチド因子ヒューマニン(Humanin : HN、配列MAPRGFSCLLLLTSEIDLPVKRRA)を発見した(PNAS2001)。HNは分泌性ペプチドで、その合成ペプチドを培養神経細胞の培地に加えるだけでアミロイドベータ(Aβ)などのア病関連侵害因子による細胞死を抑制する。また、HNは特定のアミノ酸置換によってpMレベルまで活性が上昇し(JNC2003)、そのin vitro実験での高い神経細胞死抑制効果から合成ペプチドそのものが有効な治療薬となることが期待できる。さらに、高活性型誘導体S14G-HNはAβペプチドによるマウスの記憶障害を改善する(JNR 2005)。本研究では、HNの作用機序解析の一環として、HNとその高活性型誘導体S14G-HNの分子構造をcircular dichroism (CD)法により解析した。その結果、HN、S14G-HNはPBS中では類似しているものの明確に異なる構造を取り、その構造はペプチドの濃度と温度依存的に変化すること、その構造変化はペプチド分子同士の結合が関係することを明らかにした。この結果は現在投稿中である。また、HNの刺激による細胞内シグナル分子の活性化にSTAT3が介在することを発表するとともに、その下流の遺伝子発現変化について、マイクロアレイによる検討を実施し、変化の認められた遺伝子についてreal time PCR等の方法により詳細な解析を行っている。加えて、HNについては国内外の他の研究機関からも次々と論文が発表されており、それらと我々の研究成果を総括した総論を発表した(Current Neuropharmacology, in press)。
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