1型糖尿病に特徴的なCD204陽性樹状細胞がその病態成立において果たす意義

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17590911
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高橋 和眞 東北大学, 病院, 助手 (60292215)
• 研究分担者: 檜尾 好徳 東北大学, 病院・講師 (10282071) ; 石井 直人 東北大学, 大学院医学系研究科, 助教授 (60291267)
• キーワード: 1型糖尿病 / NODマウス / 樹状細胞 / スカベンジャー受容体 / CD204 / 抗原提示細胞

研究概要

樹状細胞(DC)はT細胞に対する抗原提示を主たる機能とする唯一の免疫担当細胞である。1型糖尿病では、DCのフェノタイプ・機能の異常が種を超えて認められる。最近我々は、NODの骨髄由来(BM)DC遺伝子発現プロファイルを近縁のNONと比較し、NODのDCにおいてCD204(Macrophage scavenger receptor type A)遺伝子発現が増強していることを見いだした。実際flow cytometryでNODマウスBMDCは、NON、Balb/c、C3H/HeNと比較して、約5倍のCD204発現強度を呈し、CD204^+DCのフェノタイプはCD4^<low> CD8 CD11b^<low> CD11c^<low> CD19^<low> CD80^<high> CD86^<high> MHCclassI^+classII^+であった。monkey DCではCD204分子を介して自己生細胞から細胞膜を囓りとり(nibbling)自己成分を抗原提示する機構が知られているが、マウスにおいてもCD204分子はnibbling関与しており、CD204発現の強いNOD DCにおいて盛んにnibblingを明らかにした。本年度はCD204欠損NODマウスを作製し、プェのタイプを観察した。
東京大学先端科学技術研究センター児玉龍彦教授から供与された雄性cD204欠損マウスと雌NOD/shiとのF1からNODマウスに戻し交配をいわゆるspeed congenicの手法で繰り返し、CD204欠損マウスNODマウスを作製した。CD204(+/-)NODマウスの兄妹交配から得たCD204(+/+>、(+/-)、(-/-)NODマウスにcyclophosphamideを投与し、1型糖尿病を誘発して尿糖を8週間モニターし発症率を検討した。
N8にて膵島炎、超尿病発症に重要な1型糖尿病遺伝子ldd1、Idd3,、Idd4、Idd5、Idd10がNOD型に組み換えられた事を近傍のマイクロサテライトマーカーのgenotypingによって確認した。CD204(+/+)、(+/-)、(-/-)NODマウスのcyclophosphamide誘発性糖尿病の発症率は、それぞれ5/11、1/8、1/11であった。
CD204欠損はNODマウスにおけるcyclophsphamide誘発性1型糖尿病を有意に抑制した。NODマウスにおいてはCD204^+DCがnibbllng現象を介して「自己成分が抗原提示されやすい形質」の担い手となり、ひいては自己免疫疾患感受性につながる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Efficient and controlled gene expression in mouse pancreatic islets by arterial delivery of tetracycline-inducible adenoviral vectors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Ishihara H, Takahashi K, Tamura A, Yamaguchi S, Yamada T, Katagiri H, Oka Y.
  • 雑誌名: J Mol Endocrinol. 38(1): ページ: 127-36.
• [雑誌論文] Association of TNF-a gene promoter C-857T polymorphism with higher serum LDL cholesterol levels and carotid plaque formation in Japanese patients with type 2 diabetes (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamashina et al.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp 211 ページ: 252-258
• [雑誌論文] 糖尿病モデル動物 1型モデル 免疫 モデル動物に学ぶ1型糖尿病の免疫学 (2006)
  • 著者名/発表者名: 高橋 和眞
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 17 ページ: 397-403
• [雑誌論文] 【対論糖尿病診療】 インスリンアナログの有用性Consアナログ製剤の特性を熟知して患者さんに最適な製剤を選択する. (2006)
  • 著者名/発表者名: 高橋和眞, 種田嘉信, 小野利夫
  • 雑誌名: 糖尿病診療マスター 4 ページ: 476-484.
• [雑誌論文] Lack of association between IBD5 and Crohn's disease in Japanese patients demonstrates population-specific differences in inflammatory bowel disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tosa M, Negoro K, Kinouchi Y, Abe H, Nomura E, Takagi S, Aihara H, Oomori S, Sugimura M, Takahashi K, Hiwatashi N, Takahashi S, Shimosegawa T.
  • 雑誌名: Scand J Gastroenterol 41(1): ページ: 48-53