新しいセリンキナーゼ活性化機構とインスリン抵抗性発症に関する研究

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 17590918
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 小林 正 富山大学, 事務局・理事(副学長)病院長 (80115758)
• 研究分担者: 薄井 勲 富山大学, 附属病院, 助手 (50377272)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• キーワード: インスリン抵抗性 / IRS-1 / セリンリン酸化 / セリンキナーゼ / JNK / mTOR

研究概要

平成17年度、18年度科学研究費の補助を受け、セリンキナーゼ活性化機構とインスリン抵抗性発症に関する研究を行ってきた。まず新たなセリンキナーゼの機能解析として、TNFαによるIRS-1のセリンリン酸化にp70 S6 kinaseが関与していることを明らかにした。またMdm2がPI3 kinaseの活性化依存的にIRS-1をユビキチン化するユビキチンリガーゼであることを見出し、H17年の日本糖尿病学会総会で報告した。次に、IRS-1のセリンリン酸化を促進するインスリン抵抗性惹起刺激の同定として、まずIL-1α刺激を用いた検討を行った。IL-1αによって活性化される複数のセリンキナーゼのうちJNKやmTORが特にIRS-1のセリンリン酸化に重要である点を見出し、Molecular Endocrinology誌に報告した。また、アニソマイシンとインスリンによるIRS-1のセリンリン酸化の機序の違いを検討し、前者にはJNKが後者にはmTORが重要であることをBBRC誌に報告した。次に、インスリン抵抗性を示す動物モデルにおけるIRS-1セリンリン酸化とIRS-1のdegradationに重要な働きをするSOCSの発現について高脂肪食負荷マウスとdb/dbマウスを用いて評価した。いずれの動物モデルにおいてもSOCSの発現が亢進しており、ピオグリタゾンの投与により、IRS-1レベルでのインスリンシグナルが改善することを見出し、Diabetes誌に報告した。最後に、IRS-1のセリンリン酸化とSOCS発現の関連について、片方のみではIRS-1レベルでのインスリンシグナルの抑制は見られず、両者が同時に認められるときに初めてインスリンシグナルが抑制されることを、3T3-L1脂肪細胞の系で証明し、Endocrinology誌に報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of Pioglitazone on SOCS3 Expression : Potential Mechanisms for Its Effects on Insulin Sensitivity and Adiponectin Expression. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kanatani Y., Usui I., Ishizuka K., Bukhari A., Fujisaka S., Urakaze M., Haruta T., Kishimoto T., Naka T., Kobayashi M.
  • 雑誌名: Diabetes 56(3) ページ: 795-803
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chronic TNF {alpha} Treatment Causes Insulin Resistance via IRS-1 Serine Phosphorylation and SOCS3 Induction in 3T3-L1 Adipocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka K, Usui I, Kanatani Y, Bukhari A, He J, Fujisaka S, Yamazald Y, Suzuki H, Hiratani K, Ishiki M, Iwata M, Urakaze M, Haruta T, Kobayashi M.
  • 雑誌名: Endocrinology. (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Chronic TNF {alpha} Treatment Causes Insulin Resistance via IRS-1 Serine Phosphorylation and SOCS3 Induction in 3T3-L1 Adipocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka K, Usui I, Kanatani Y, Bukhari A, He J, Fujisaka S, Yamazaki Y, Suzuki H, Hiratani K, Ishiki M, Iwata M, Urakaze Haruta T, Kobayashi M
  • 雑誌名: Endocrinology
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interleukin-1 {alpha} Inhibits Insulin Signaling with Phosphorylating Insulin Receptor Substrate-1 on Serine Residues in 3T3-L1 Adipocytes (2006)
  • 著者名/発表者名: He J, Usui I, Ishizuka K, Kanatani Y, Hiratani K, Iwata M, Bukhari A, Haruta T, Sasaoka T, Kobayashi M
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology 20・1 ページ: 114-124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interleukin-1 {alpha} Inhibit Insulin Signaling with Phosphoylating Insulin Receptor Substrate-1 on Serine Residues in 3T3-L1 Adipocytes (2006)
  • 著者名/発表者名: He J, Usui I, Ishizuka K, Kanatani Y, Hiratani K, Iwata M, Bukhari A, Haruta T, Sasaoka T, Kobayashi M
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology 20(1) ページ: 114-124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of mTOR and JNK in serine phosphorylation, translocation, and degradation of IRS-1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hiratani K, Haruta T, Tani A Kawahara J, Usui I, Kobayashi M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 335・33 ページ: 836-842
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Roles of mTOR and JNK in serine phosphorylatian, translocatian, and degradation of IRS-1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hiratani K, Haruta T, Tani A, Kawahara J, Usui I, Kobayashi M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Cammun 335・3 ページ: 836-842
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より