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1)G蛋白質病の解析に基づいてG蛋白質の脱感作メカニズムを解明する:
G蛋白質共役レセプターとG蛋白質の共役は進化上保存された構造と作用機構を持つ。我々は、G蛋白質病の解析と構造解析を基盤に、レセプターによるG蛋白質活性化モデルを提唱し、これに基づき、レセプター、βγを標的としシグナルを抑制する変異体を作製してきた。
(1)新しい機能喪失性変異Gαの解析---Gs-AVDT変異体の解析により、生体内で細胞特異的に機能を発揮する。細胞による活性化能の違いが、G蛋白質レベルでの脱感作の違いによることを明らかにした。
(2)シグナルの制御ツールとして応用:この変異体自身ドミナントネガティブに作用することを利用してシグナル抑制ツールとして利用することを試みた。
2)G蛋白質共役シグナルの脱感作の機構解析:
(1)Gs共役レセプター-Gs系の脱感作の亢進をモデル化する:(1)GRKの過剰発現による脱感作亢進、一方、(2)βγサブユニットを補足する分子の遺伝子導入による脱感作が抑制されることを明らかにした。
(2)G蛋白質レベルでの脱感作:遺伝子導入による治療を展望して、G蛋白質レベルでの脱感作を担うpalmitoyl-esteraseの過剰発現によるシグナル抑制効果を明らかにした。
(3)インバースアゴニストの応用:G蛋白質共役レセプターの新しい制御であるインバースアゴニストの脱感作シグナルへの影響の検討を開始した。
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