|
1)G蛋白質病の解析に基づいてG蛋白質の脱感作メカニズムを解明する。
G蛋白質病の病態の分子メカニズムを明らかにする過程で、G蛋白質の作用機構が明らかになってきた。本研究では、新たなG蛋白質病と関連するG蛋白質変異体を解析するとともに、G蛋白質レベルの脱感作機構を明らかにした。
(1)細胞による活性化能の違いの一端は、G蛋白質レベルでの脱感作の違いによると推定されている。G蛋白質の細胞内局在を比較検討し細胞特異的な脱感作の分子メカニズムにG蛋白質レベルの脂質修飾が関与する可能性を示した。
(2)G蛋白質レベルの脱感作に関与するpalmitoy1-esteraseの過剰発現によってシグナルの抑制と相関するGs局在変化が生じることを明らかにした。
2)新しいレセプター・G蛋白質シグナル機構と病態への関与:
(1)レセプター・G蛋白質シグナルの脱感作に対して、GRK、arrestinの遺伝子導入とシグナル分子の局在変化の相関を明らかにした。
(2)疾患で発見されたCa感知レセプターに作用する自己抗体を解析し、アゴニストによるシグナルの特異的なスイッチングの制御を行っていることを明らかにした。今後、類縁疾患の解明が期待され、G蛋白質共役レセプターのシグナル特異性の制御機構に対する示唆が期待される。
(3)レセプターに対するインバースアゴニスト作用を持っ薬剤のスクリーニングを行った。
|
