C型ナトリウム利尿ペプチドの成長板軟骨肥大化作用を用いた展開医療研究

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17590958
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小松 弥郷 京都大学, 医学研究科, 助手 (40322648)
• 研究分担者: 八十田 明宏 京都大学, 医学研究科, 助手 (50378642)
• キーワード: ナトリウム利尿ペプチド / グアニル酸シクラーゼ / 内軟骨性骨化 / 軟骨無形成症 / 四肢短縮型小人症 / 成長因子 / 遺伝子改変動物

研究概要

今回CNPの軟骨無形成症治療薬としての臨床応用へ向け、serum amyloid P component(SAP)プロモーターを用いて肝臓でCNPを過剰発現、分泌し、循環血液中CNP濃度が上昇しCNPを全身投与するのと同様の効果を発揮させる目的で、SAP-CNPトランスジーンを57BL/6Jマウス卵子に注入し、サザンブロトット解析により、3系統のCNPトランスジェニックマウス(SAP-cnp-tgマウス)を得た。生後20週齢までの吻臀長、吻尾長は野生型に比較し、10%程度の増加を認めた。軟X線撮影による解析では長管骨長、椎骨長が約10%伸長を認めた。脛骨成長板の組織像は既報の軟骨CNP過剰発現マウス(col2-cnp-tg)と同様に成長板軟骨の前肥大化軟骨細胞部分の増大を観察し、同部位に2型コラーゲン、10型コラーゲンの発現を確認した。さらにRT-PCRによる肝臓でのCNPmRNAの発現量と骨の伸長に相関関係を認めたこと、SAP-cnp-tgマウス由来脛骨器官培養ではcol2-cnp-tgに認めた内因性CNPによる成長板軟骨の過剰伸長は認めなかったことから、血中CNP濃度上昇が成長板軟骨の伸長に有効であることが証明された。次に、四肢短縮型小人症のモデルマウスであるnppc-/-マウスとSAP-cnp-tgマウスを交配し、SAP-cnp-tg/nppc-/-マウスを作製した。SAP-cnp-tg/nppc-/-マウスは吻臀長、体重ともnppc-/-マウスと比較し有意に増加を認めた。組織学的にも脛骨成長板がSAP-cnp-tg/nppc-/-マウスにおいては伸長を認め、血液中のCNPが四肢短縮型小人症の治療に有用であることが示された。平行して合成CNP投与を行い、CNP22の持続静脈内投与により、マウス吻臀長の伸長促進効果を認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Interferon-α improves bone resorption and osteopenia in patients with chronic hepatitis C. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Komatsu Y, Komeda T, Fukuda Y
  • 雑誌名: Hepatology Res 34 ページ: 222-227
• [雑誌論文] Clinical significance of risedronate for osteoporosis in the initial treatment of male patients with Graves disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Majima T, Komatsu Y, Doi K, Takagi C, Shigemoto M, Morimoto T, Corners J, Nakao K
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 24 ページ: 105-113
• [雑誌論文] Expression of the aderenomedullin gene in adipose tissue. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nambu T, Arai H, Komatsu Y, Yasoda A, Moriyama K, Kanamoto N, Itoh H, Nakao K
  • 雑誌名: Regul Pept 132 ページ: 17-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Papillary thyroid carcinoma without metastases manifesting as an autonomously functioning thyroid nodule (2005)
  • 著者名/発表者名: Majima T, Doi K, Komatsu Y, Itoh H, Fukao A, Shigemoto M, Takagi C, Corners J, Mizuta N, Kato R, Nakao K
  • 雑誌名: Endocrin J 52 ページ: 309-316
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Complementary antagonistic actions between C-Type natriuretic peptide and MAPK pathway through FGFR-3 in ATDC5 Cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ozasa A, Komatsu Y, Yasoda A, Miura M, Nakatsuru Y, Sakuma Y, Arai H, Itoh N, Nakao N
  • 雑誌名: Bone 36 ページ: 1056-1064
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Primary hyperparathyroidism presumably caused by chronic parathyroiditis manifesting from hypocalcemia to severe hypercalcemia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Furuto-Kato S, Matsukura S, Ogata M, Azuma N, Manabe T, Shigeno C, Asato R, Tanaka K, Komatsu Y, Nakao K
  • 雑誌名: Intern Med 44 ページ: 60-64
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Decreased bone mineral density at the distal radius, but not at the lumbar spine or the femoral neck, in Japanese type 2 diabetic patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Majima T, Komatsu Y, Yamada T, Koike Y, Shigemoto M, Takagi C, Hatanaka I, Nakao K
  • 雑誌名: Osteoporos Int 16 ページ: 907-913
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Anaplastic thyroid carcinoma associated with Graves disease (2005)
  • 著者名/発表者名: Majima T, Komatsu Y, Doi K, Shigemoto M, Takagi C, Fukao A, Kojima M, Tamaki H, Ito J, Nakao K
  • 雑誌名: Endocrinol J 52 ページ: 551-557
• [雑誌論文] Negative correlation between bone mineral density and TSH receptor antibodies in male patients with untreated Graves disease
  • 著者名/発表者名: Majima T, Komatsu Y, Doi K, Takagi C, Shigemoto M, Morimoto T, Corners J, Nakao K
  • 雑誌名: Osteoporos Int (in press)