| 研究概要 |
GATA因子群に属する転写因子GATA-1およびGATA-2は,いずれも血液系細胞に発現しているが,GATA-1が赤血球・巨核球系細胞の分化した細胞に発現しているのに対し,GATA-2は造血幹細胞や未熟な前駆細胞を中心に発現し,互いにその発現を調節していることが明らかになっている.したがってこれらの発現制御や機能を個体の中で解析することが,造血細胞の分化メカニズムの解明に重要と考えられる.ところが,GATA-1やGATA-2の単純な遺伝子破壊マウスは,造血機能不全により胎生期に死亡するため,成獣造血組織におけるこれらの転写因子機能を検討することは困難である.そこで、条件付き遺伝子ノックアウト(CKO)の手法を用いて,誘導的・細胞系列特異的に血液細胞でのGATA-1やGATA-2の発現を抑制し、成獣個体における赤血球・巨核球分化のメカニズムを解析することを試みた.まず,pI-pC投与により誘導的にCreリコンビナーゼを発現するMX1-CreとGATA-1 CKOとの遺伝子改変複合体マウスにpI-pCを投与し,誘導的にGATA-1の機能を減弱させたところ,重度の血小板減少と中等度の貧血を呈した.骨髄は白色調で成熟した赤血球系前駆細胞の減少およびc-Kit^-CD71^+Ter119^<low>の未分化な前駆細胞の蓄積と,GATA-1を発現していない巨核球の増加を認めた.一方Mx1-CreとGATA-2 CKOとの遺伝子複合マウスにおいて誘導的にGATA-2の機能を減弱させたところ,Lin^c-Kit^+Sca1+の造血幹細胞/前駆細胞が減少した.このことは,恒常的な造血調節には,GATA-2による造血幹細胞の維持とGATA-1による赤血球系,巨核球系細胞の分化調節が必須であることを示す.現在は,これらGATA-1 CKOマウスおよびGATA-2CKOマウスを用いて血球細胞の分化調節機構の詳細な解析を行っている.
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