| 研究概要 |
KITはサイトカインのひとつであるStem cell factor(SCF)の受容体であり、SCF/KITを介したシグナル伝達は未分化血液細胞の増殖・分化に非常に重要であることが知られている。血液腫瘍細胞においてもKITからの刺激が細胞増殖ならびにapoptosis抑制に関して重要であることが示唆されている。一方、消化管腫瘍のGISTやMastocytosisではKIT遺伝子のpoint mutationが見出され、この異常がKIT蛋白の恒常的tyrosine kinase活性をうながしていることが報告され、細胞の癌化との関が考えられている。
我々は、造血器腫瘍細胞におけるKIT遺伝子異常を検索し、KIT遺伝子異常を持つ腫瘍病細胞の特性および腫瘍化の機序を検索するとともに、分子標的療法の可能性につき検討を加えている。現在までに、
(1)急性骨髄性白血病(AML)の約5%に恒常的活性化をもつKIT遺伝子異常を検出し、この異常を持つ白血病は全て染色体異常t(8;21)もしくはinv(16)をもつcorebindingfactor(CBF)leukemiaであった。
(2)t(8;21)AMLの15%にKIT遺伝子異常が認められたが、これらのAMLはKIT遺伝子異常を持たないt(8;21)AMLに比べ明らかに予後不良であった。
(3)t(8;21)AMLではKIT遺伝子異常はexon17に見られ、inv(16)AMLではその異常はexon8に集中しており、腫瘍特異的遺伝子異常が示唆され、KIT遺伝子異常が細胞特異的な発癌と深く関与していることが示唆された。
(4)tyrosine kinase inhibitorのひとつであるSTI571による抗腫瘍効果はexon8に異常を持つ白血病細胞には効果がみられたもののexon17に異常をもつ白血病細胞に効果は見られなかった。
(5)骨髄異形性症候群(MDS)例では病期の進行(RAEB, RAEB-T, MFD/AML)とともにKIT遺伝子異常が高頻度に見られた。
以上のことより、KIT遺伝子異常はAMLではcore binding factor leukemiaに特徴的なことであり、この異常を持つAMLは独立した疾患として治療法の開発が重要であると思われた。また、MDSからAMLへの移行にKIT遺伝子異常が重要である可能性が示唆された。
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