| 研究課題/領域番号 |
17591018
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| 研究機関 | 産業医科大学 |
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研究代表者 |
塚田 順一 産業医科大学, 医学部, 助教授 (20227367)
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| 研究分担者 |
長田 良雄 産業医科大学, 医学部, 講師 (80282515)
吉田 安宏 産業医科大学, 医学部, 講師 (10309958)
上野 晋 産業医科大学, 医学部, 講師 (00279324)
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| キーワード | 成人T細胞白血病 / Toll likeレセプター / MyD88 |
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| 研究概要 |
HTLV-1感染T細胞の増殖には宿主細胞遺伝子の活性化が必須であり、これらは成人T細胞白血病(ATL)における臓器浸潤や高カルシウム血症などATL特有の病態形成に関与する。特にATL腫瘍細胞におけるNF-κBの恒常的活性化がこれらの病態において、必須であることが報告されており、ATL治療の標的分子とされている。ここにおいて、我々はNF-κBを恒常的に活性化するシグナルとしてToll likeレセプター(TLR)に注目した。
TLRは自然免疫を担当し、病原微生物の構成成分を認識する受容体であり、患者ATL細胞およびHTLV-1感染T細胞株MT-2のRT-PCRにおいて、TLRがこれらの細胞に発現していることを証明した。さらに、TLRのアダプター蛋白であるMyD88およびIRAK1は両者とも、MT-2において発現し恒常的に活性化を受けていた。対照的に、HTLV-1非感染T細胞Jurkatではこれらの発現はあるも非活性型として存在した。さらに、ドミナント・ネガティブ型MyD88蛋白の細胞内発現によるMyD88機能の抑制は、MT-2の増殖を抑制し、早期アポトーシスを誘導した。一方Jurkat T細胞の早期アポトーシスは誘導しなかった。HTLV-1遺伝子はコードするTax蛋白は、単独でNF-κBを活性化したが、MyD88の存在下、両者は相乗的にNF-κBを活性した。このように、ATL細胞におけるTLRシグナルはMyD88を中心に、ATLにおけるNF-κB異常活性化に関与し、TLRシグナルとTaxとの相互作用の存在が考えられた。
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