形質細胞様樹状細胞特異的IL-4依存性IFN-γ産生機構の解明

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 17591029
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 中島 裕史 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (00322024)
• 研究分担者: 渡邊 紀彦 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (20375653) ; 加々美 新一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 助手 (30375654)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• キーワード: 形質細胞様樹状細胞 / IL-4 / IFN-γ / Stat6 / Stat4 / Th2細胞抑制

研究概要

喘息をはじめとするアレルギー性疾患の惹起にはTh2細胞の選択的活性化が深く関与している。Th2細胞の分化は、サイトカイン環境により制御され、Th2細胞により産生されるIL-4はTh2細胞の更なる分化を誘導する。このようなpositive-feedback機構は、Th2細胞の確固たる分化に非常に重要であるが、一方で、生体内には過度のTh2細胞分化を防ぐための抑制機構が内在していることが明らかになってきた。
今年、本研究者らは、T細胞に対してIL-4の産生を誘導するIL-4が、形質細胞様樹状細胞(plasmacytoid DC : PDC)に対してはIFN-γの産生を誘導することを見出した。すなわち、PDCにはIL-4産生→IL-4産生の悪循環を断ち切る分子機構が内在していることが示唆される。そこで本研究では、PDCにおいてIL-4刺激からIFN-γ産生に至る分子機構を解明することを目的とした。その結果、1)IL-4によるIFN-γ産生は、PDCに特異的であり、他のDC亜分画では認められないこと、2)IL-4にによるサイトカイン産生誘導は、IFN-γに特異的であり、IL-12やIFN-αの産生は誘導しないこと、3)IL-4によるPDCからのIFN-γ産生誘導は、in vivoにおいても認められること、4)IL-4によるPDCからIFN-γ産生誘導は、Stat6依存的であること、5)IL-4は、Stst6依存的にPDCにStat4の発現を誘導すること、6)Stat4を発現したPDCのみが、IFN-γを産生すること、7)IL-4によるPCDからのIFN-γ産生誘導はIL-12、IL-18、およびType1 IFN非依存的であること、8)PDCはTh2細胞分化に対して抑制性に機能していることを明らかにし、アレルギー性疾患治療へ向けた新たなる可能性を示すことが出来た。

研究成果

• [雑誌論文] T-bet inhibits both Th2 cell-mediated eosinophil recruitment and Th17 cell-mediated neutrophil recruitment into the airways (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara M, Hirose K, Kagami S-I, Watanabe N, Saito Y, Iwamoto I, Nakajima H
  • 雑誌名: Journal of Allergy Clinical Immunology 119 ページ: 662-670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] T-bet inhibits both Th2 cell-mediated eosinophil recruitment and Th17 cell-mediated neutrophil recruitment into the airways (2007)
  • 著者名/発表者名: Tamachi T, Watanabe N, Oya Y, Kagami S-I, Hirose K, Saito Y, Iwamoto I, Nakajima H
  • 雑誌名: Int. Arch. Allergy Immunol. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] T-bet inhibits both Th2 cell-mediated eosinophil recruitment and Th17 cell-mediated neutrophil recuitment into the airways. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara M, Hirose K, Kagami S-I, Takatori H, Wakashin H, Tamachi T, Watanabe N, Saito Y, Iwamoto I, Nakajima H.
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol. 119 ページ: 662-670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] BTLA inhibits antigen-induced eosinophil recuitment into the airways. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tamachi T, Watanabe N, Oya Y, Kagami S-I, Hirose K, Saito Y, Iwamoto I, Nakajima H.
  • 雑誌名: Int. Arch. Allergy Immunol. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] IL-25 enhances allergic airway inflammation by amplifying a Th2 cell-dependent pathway in mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Tamachi T, Kagami S, Watanabe N, Saito Y, Tokuhisa T, Iwamoto I, Nakajima H
  • 雑誌名: Journal of Allergy Clinical Immunology 118 ページ: 606-614
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of TNF receptor-associated factor 6 in IL-25 receptor signaling (2006)
  • 著者名/発表者名: Maezawa Y, Nakajima H, Inoue J-I, Saito Y, Iwamoto I, et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 176 ページ: 1013-1018
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interleukin 25 in allergic airway inflammation (2006)
  • 著者名/発表者名: Tamachi T, Maezawa Y, Ikeda K, Iwamoto I, Nakajima H
  • 雑誌名: Int. Arch. Allergy Immunol. 140 ページ: 59-62
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Stat5 expression is required for IgE-mediated mast cell function (2006)
  • 著者名/発表者名: Barnstein BO, Li G, Wang Z, Chalfant C, Nakajima H, Bunting KD, Ryan JJ
  • 雑誌名: Journal of Immunology 177 ページ: 3421-3426
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] IL-25 enhances allergic airway inflammation by amplifying a Th2 cell-dependent pathway in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tamachi T, Maezawa Y, Ikeda K, Kagami S, Hatano M, Seto Y, Suto A, Suzuki K, Watanabe N, Saito Y, Tokuhisa T, Iwamoto I, Nakajima H.
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol. 118 ページ: 606-614
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of TNF receptor-associated factor 6 in IL-25 receptor signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: Maezawa Y, Nakajima H, Suzuki K, Tamachi T, Ikeda K, Inoue J-I, Saito Y, Iwamoto I.
  • 雑誌名: J. Immunol. 176 ページ: 1013-1018
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interleukin 25 in allergic airway inflammation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tamachi T, Maezawa Y, Ideda K, Iwamoto I, Nakajima H.
  • 雑誌名: Int. Arch. Allergy Immunol. 140 ページ: s59-s62
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Stat5 expression is required for IgE-mediated mast cell function. (2006)
  • 著者名/発表者名: Barnstein BO, Li G, Wang Z, Kennedy S, Chalfant C, Nakajima H, Bunting KD, Ryan JJ.
  • 雑誌名: J. Immunol. 177 ページ: 3421-3426
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より