| 研究概要 |
移植片対宿主病(graft-versus-host disease ; GVHD)の発症機序は、二次リンパ組織内で、ホスト抗原提示細胞により活性化されたドナーT細胞が、標的臓器へ浸潤することによって引きおこされると考えられており、この過程が増幅されることにより、組織傷害が高度になる。この過程にはケモカインの関与が予想され、ケモカインが急性GVHDの臓器傷害の治療標的になりうるかどうかを検討するのが本研究の目的である。
まず、1)動物モデルとして、MHC抗原不適合急性GVHDモデルマウス(ドナー:C57BL/6(B6)、ホスト:(C57BL/6 X DBA/2)F1(BDF1))を用いた。ホストマウスには13Gyの放射線を全身照射した。2)標的臓器(肝、腸管、皮膚)の急性GVHDによるケモカインの発現変化を経時的(1-5週)に検討した。まず、20種類のケモカインプライマーを用い、リアルタイム定量PCRにて、ケモカインの発現を検討した。肝では、MIP-1alphaをはじめとした数種類のケモカイン、腸管では、MCP-1,RANTESなどのケモカイン、皮膚では、MCP-1などのケモカインの発現増強が認められた。これらの候補ケモカインを免疫組織染色にて、確認した。3)次に、いくつかの候補ケモカインのN末端を切除したケモカインアンタゴニストを作成し、マウス生体内に遺伝子導入し、また、一方は、ドナー細胞とアンタゴニストを反応させた後にホストマウスに移入し、各臓器の傷害の変化および骨髄への生着やGVT効果を、現在検討している。
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