関節リウマチにおける滑膜細胞の異常増殖機構の解明とその制御

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17591054
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 亀田 秀人 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (00265795)
• キーワード: 関節リウマチ / 滑膜細胞 / 3次元培養 / PDGF / イマチニブ

研究概要

関節リウマチ(RA)患者滑膜の特徴は、血管新生、炎症細胞浸潤、および滑膜細胞の異常増殖である。特にRA患者由来の滑膜細胞は、単なる活性化ではなく、腫瘍様のtransformationを生じていると考えられている。そこで、RA滑膜細胞が血小板由来増殖因子(PDGF)などの特定の刺激によりanchorage非依存性の腫瘍様増殖を示す点に注目し、RA滑膜細胞の3次元培養系を確立した。軟寒天ゲルより生理的条件に近づけたコラーゲンゲル内で培養すると、RA滑膜細胞は無刺激では円形に近い形態をとるが、PDGF刺激により突起の著明な伸長という特異的な形態学的変化を示し、2次元培養と同様の紡錘状の形態をとりながら増殖した。しかもこの反応はT細胞との共培養で促進され、滑膜に浸潤したT細胞は滑膜細胞の3次元増殖を促進していることが明らかとなった(Arthritis Rheum,2006suppl)。また、このコラーゲンゲル内培養においてもimatinib mesylateはPDGF刺激による形態変化と増殖促進の双方を抑制した(Arthritis Rheum,2007suppl)。その作用機序として細胞骨格蛋白への寄与が示唆された。そこでrhodamine-phalloidin染色によるアクチンの変化を検討したところ、PDGF刺激によるアクチンの再構成がimatinibにより完全に阻害され、このことが形態変化や増殖に対する影響に関連していると考えられた(亀田秀人日本臨床免疫学会会誌,in press)。以上より、RAの病態におけるPDGFとT細胞の役割、ならびにimatinib mesylateのRA新規治療薬としての有用性が示され、imatinibの作用機序の1つに細胞骨格蛋白の機能変化があることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Messenger RNA expression profile in peripheral blood cells from RA patients following treatment with an anti-TNFα monoclonal antibody, infliximab. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi N, Kawauchi S, Furuya T, Inaba N, Matsuda K, Ando S, Ogasawara M, Aburatani H, Kameda H, Amano K, Abe T, Ito S, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Rheumatology 47 ページ: 780-788
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrospective study on the notable efficacy and related factors of infliximab therapy in a rheumatoid arthritis management group in Japan : one -year clinical outcome (RECONFIRM -2). (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Takeuchi T, Inoue E, Saito K, Sekiguchi N, Sato E, Nawata M, Kameda H, Iwata S, Amano K, Yamanaka H.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 18 ページ: 146-152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrospective clinical study on the notable efficacy and related factors of infliximab therapy in a rheumatoid arthritis manag ement group in Japan : One -year outcome of joint destuction (REC0NFIRM-2J). (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Yamanaka H, Inoue E, Nagasawa H, Nawata M, Ikari K, Saito K, Sekiguchi N, Sato E, Kameda H, Iwata S, Mochizuki T, Amano K, Tanaka Y.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 18 ページ: 447-454
  • 査読あり
• [学会発表] 関節リウマチ患者末梢制御性T細胞の量的質的異常と治療薬のあたえる影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木勝也, 瀬戸山由美子, 鈴木美由紀, 吉本桂子, 亀田秀人, 津坂憲政, 天野宏一, 竹内勤
  • 学会等名: 第52回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20080400
• [図書] 治療薬ハンドブック (2008)
  • 著者名/発表者名: 亀田秀人, 長澤逸人, 竹内勤
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: じほう