| 研究課題/領域番号 |
17591106
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
小児科学
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
白石 公 京都府立医科大学, 医学研究科, 講師 (80295659)
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| 研究分担者 |
浜岡 建城 京都府立医科大学, 医学研究科, 教授 (60189602)
内藤 裕二 京都府立医科大学, 医学研究科, 准教授 (00305575)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| キーワード | Akt / PKB / 心不全 / アポトーシス / 核移行 / トランスジェニックマウス / 心肥大 |
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| 研究概要 |
[目的]Akt/protein kinase Bは心筋細胞における生存シグナル伝達の中心をなす。これまで心不全治療を目的としたAkt遺伝子導入の研究は、恒常活性型Akt(myr-Akt)を用いて行われてきたが、myr-Aktは細胞質内で生理的範囲を逸脱したkinase activityを示し、そのtransgenic mouse(TG)は肥大形心筋症を呈して突然死してしまう。抗apoptosis作用の中心が核に存在する事実より、昨年我々は野生型Aktに核移行signalをつけたadenovirusを作成し、in vitroで低酸素や低血糖に対して有意な抗apoptosis作用を示すことを報告した。今回我々は心臓特異的にAkt/nucを発現させたTGを作成し、Akt/nuc TGが心肥大に及ぼす影響および心筋梗塞に対して有効な心筋保護効果を示すかを検討したので報告する。[方法と結果]α-MHC gene promoterを用いてcellular Akt遺伝子の3'末端に核移行シグナルをつけたTG mouseを作成したところ、Akt/nuc TGは正常に発育し、心臓/体重比はcontrolと比較して有意差は無かった。組織所見でも個々の心筋細胞の肥大や間質の変化は見られなかった。生後3か月に左冠動脈の結紮を行ったところ、sham operation群(n=7)に比べてAkt/nuc TG群(n=15)では有意な梗塞巣の縮小が観察された(p=0.00082)。またthoracic aorta bandingによる圧負荷modelを作成したところ、術後10週においてcontrolに比べて心肥大を抑制するのが観察された。[考案]Akt/nucはin vivoにおいても心肥大をきたすこと無く有効な心筋保護効果を発揮することから、将来心不全に対する安全かつ有効な遺伝子治療法として応用できる可能性が示唆された。
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