天疱瘡における病原性シグナル伝達経路の検討

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17591165
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 青山 裕美 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (90291393)
• キーワード: 表皮細胞 / デスモソーム / 天疱瘡 / 自己免疫性水疱症 / 細胞接着

研究概要

本研究では、天疱瘡患者皮膚で生じている抗Dsg3抗体由来シグナル伝達系の解析をすることが目的である。さまざまな病原性をもつ抗Dsg3 mAb4種を用いて、Dsg3結合後に生じるDsg3とp120-catenin(p120-ctn)の結合性とDsg3結合型p120-ctnのリン酸化反応を解析した。4種類のAkmAbは、すべてDsg3結合型pl20-ctnのチロシンリン酸化を亢進したが、リン酸化を受けたDsg3結合型p120-ctnの分子量が各抗体間で異なっていた。抗Dsg3mAbの病原性は強い順にAK23,19,18,20であるが、病原性の強い23,19に対して病原性の低い18,20はDsg3に結合するp120-ctnの量が多く、リン酸化していることがわかった。もっともチロシンリン酸化を誘導したAK18によるDsg3結合型p120-ctnのリン酸化はGenestein(チロシンキナーゼ阻害剤)とPP1(Srcキナーゼ阻害剤)でDsg3結合型pl20-ctnを阻害した。Dsg3結合型pl20-ctnのリン酸化の程度と抗体の結合したDsg3の分解速度には明確な差を検出できていない。これらの研究成果より抗Dsg3抗体がDsg3に結合後にDsg3結合型p120-ctnのチロシン残基をリン酸化するキナーゼ反応を活性化するという新しいシグナル伝達経路を見いだした。今後、これらのリン酸化反応と水疱形成との関連性を確実に証明し、水疱形成を阻害する方法を見いだす予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Ten Novel Mutations of the ADARl Gene in Japanese Patients with Dyschromatosis Symmetrica Hereditaria. (2007)
  • 著者名/発表者名: N.Suzuki, T.Suzuki, K.Inagaki, S.Ito, M.Kono, T.Horikawa, S.Fujiwara, A.Ishiko, K.Matsunaga, Y.Aoyama, H.Tosaki-Ichikawa, Y.Tomita
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 127・2 ページ: 309-11
• [雑誌論文] Pathogenic Monoclonal Antibody against Desmoglein 3 Augments Phosphorylation of Desmoglein 3 and p38 MAPK in a Human Squamous Carcinoma Cell Line. (2006)
  • 著者名/発表者名: YUKI KAWASAKI, YUMI AOYAMA, KAZUYUKITSUNODA, MASAYUKI AMAGAI, YASUO KITAJIMA
  • 雑誌名: Autoimmunity 39・7 ページ: 587-90
• [雑誌論文] Are desmoglein autoantibodies essential for the immunopathogenesis of pemphigus vulgaris, or just 'witnesses of disease'? (2006)
  • 著者名/発表者名: Amagai M, Ahmed AR, Kitajima Y, Bystryn JC, Milner Y, Gniadecki R, Hertl M, Pincelli C, Fridks-Hareli M, Aoyama Y, Frusic-Zlotkin M, Muller E, David M, Mimouni D, Vind-Kezunovic D, Michel B, Mahoney M, Grando S.
  • 雑誌名: Exp Dermatol. 15・8 ページ: 815-831
• [雑誌論文] 表皮の構造と機能 (2006)
  • 著者名/発表者名: 北島康雄, 青山裕美
  • 雑誌名: viveD 2・2 ページ: 59-63
• [雑誌論文] 真皮の構造と機能 (2006)
  • 著者名/発表者名: 青山裕美, 北島康雄
  • 雑誌名: viveD 2・4 ページ: 341-345