悪性黒色腫におけるホスファチジルイノシトール3キナーゼ活性化の意義及び調節機構

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17591171
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 岡 昌宏 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (30252761)
• キーワード: 肝細胞増殖因子 / プロテインキナーゼC / 悪性黒色腫 / 燐酸化 / Gab1 / 浸潤 / 転移

研究概要

色素細胞における肝細胞増殖因子(HGF)によるシグナル伝達経路をホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3-K)の活性化に焦点を絞り解析した。まず、正常色素細胞、悪性黒色腫細胞ともにHGF刺激によりHGF受容体であるc-Metは活性化されるにもかかわらず、PI3-Kの活性化は黒色腫細胞においてのみ起こることを見い出した。また、HGF刺激の際、黒色腫細胞ではp85がGab1(HGFのシグナル伝達に必要な多くの分子をc-Metに集合させる働きをするc-Metのアダプター蛋白)と結合するのに対し、正常色素細胞ではこの結合が起こらないことを確認した。Gab1にはアミノ酸配列上、プロテインキナーゼC(PKC)によって燐酸化されうる部位がいくつか存在することが明らかとなっていることから、PKCによるGab1の燐酸化がGab1の機能に影響を与える可能性を考え、各PKC分子種の遺伝子導入実験を行ったところ、黒色腫細胞で発現欠損がよくみられるβ分子種の細胞内導入は、HGF刺激によるPI3-K活性化を顕著に抑制し、かつGab1の燐酸化状態が正常色素細胞の状態と近くなることを見い出した。また、β分子種の導入により、HGF刺激によるGab1のチロシン燐酸化及びGab1とPI3-Kの結合が阻害されることが明らかになった。さらに、HGF刺激による黒色腫細胞の浸潤能がPKCβ分子種やPI3-Kのドミナントネガティブ体導入により抑制されることを示した。以上より、PKCβ分子種は正常色素細胞においてはGab1を燐酸化することによりHGF刺激によるPI3-K活性化を抑制しているが、悪性黒色腫細胞では発現欠損が起こることにより、その抑制が解除され、HGF刺激によるGab1とPI3-Kの結合が起こり、その結果PI3-K活性化および細胞浸潤が起こることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Stimulation of oncogenic metabolic glutamate receptor 1 in melanoma cells activates ERL1/2 via PKCε. (2006)
  • 著者名/発表者名: Marin, Y.E., Namkoong, J., Cohen-Solal, K., Shin, S.S., Martino, J.J., Oka, M., Chen, S.
  • 雑誌名: Cell Signal. 18・8 ページ: 1279-1286
• [雑誌論文] Expression of PKC isoforms in human melanocytic cells in situ. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oka, M., Kageshita, T., Hsu, M.-Y., Penmatcha, S., Nishigori, C., Herlyn, M.
  • 雑誌名: J. Dermatol. Sci. 41・2 ページ: 157-161
• [雑誌論文] Overexpression of IL-8 in the cornea induces ulcer formation in the SCID mouse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oka, M., Norose, K., Matsushima, K., Nishigori, C., Herlyn, M.
  • 雑誌名: British J. Ophthalmol 90・5 ページ: 612-615
• [雑誌論文] Increased expression of germinal center-associated nuclear protein (GANP) is associated with malignant transformation of melanocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kageshita, T., Kuwahara, K., Oka, M., Ma, D., Ono, T., Sakaguchi, N.
  • 雑誌名: J. Dermatol. Sci. 42・2 ページ: 55-63