研究課題
我々の検討から、家族性アルツハイマー症(AD)の原因遺伝子であるプレセニリン1変異体の存在は小胞体(ER)ストレス反応の低下をきたすことが示され、ADとERストレスの関連が示唆されている。本研究はERストレスとAβ産生の関係について検討し、治療方法の開発を目指すものである。まず、変異型アミロイド前駆体蛋白(APP)を発現させたSY5Y/APPsw細胞にERストレスを負荷すると、分泌されるAβ40及びAβ42の減少する現象が見いだされた。細胞小器官分画及び免疫組織化学による検討では、ERストレス下ではAPPがlate compartmentからearly compartmentへ変異することが示され、β/γ切断酵素によるAβの切り出しが行われる部位へのAPPの分布が減る事が示唆された。免疫沈降実験よりERストレス下ではAPPとERストレスにより誘導されるシャペロンBiPが結合することが示され、これによりERストレス下ではAPPの逆行輸送がなされる可能性が示唆された。この現象は、BiPをトランスフェクトしたSY5Y/APPsw細胞で分泌Aβ40/42の減少が認められることにより、確認された。これらのことにより、ERストレスにより誘導される分子シャペロンはAβの産生の減少をもたらすことが示唆された。更に、BiPプロモーター領域を用いたレポーターアッセイ系を構築し、BiPを誘導するコンパウンドを検索し、BiP inducer X(BIX)と名付けた。このBIXの上記細胞SY5Y/APPswに添加すると、予想通り誘導されたBiPがAPPと結合し、muturationを阻害してAβ40及びAβ42の分泌を減少させることが示された。従って、BIXは新しいAD治療薬となりうる可能性が示された。
すべて 2006
すべて 雑誌論文 (6件) 図書 (1件) 産業財産権 (1件)
Biochem Biophys Res Commun 344
ページ: 525-530
Biochemistry 45
ページ: 4907-4914
Pharma Medica 5
ページ: 59-62
臨床精神医学 35
ページ: 1026-1027
J. Biol. Chem. 281
ページ: 5037-5041
J Neurosci Res 84
ページ: 874-890
