| 研究概要 |
統合失調症の成因に関わる脳神経系の脆弱性について,神経幹細胞の機能変化と新生神経細胞の成熟・生存の観点から解析,特異的な機能異常の解明を進めた。近年,非定型抗精神病薬の陰性症状・認知機能障害の改善効果について,薬剤の神経細胞保護作用・神経新生促進作用との関連が推察されている。
はじめに我々は,(1)定型・非定型抗精神病薬の神経細胞障害性の違いについて解析した。ラット初代培養神経細胞を用いて,神経細胞に栄養除去による障害と,細胞内小器官特異的障害を与えた際の生存機能変化に及ぼす影響を調べた。培養神経細胞の培地から血清を除去することによって,神経細胞に時間依存的な神経細胞死が誘導されたが,この作用は,培地に非定型抗精神病薬を加えておくことによって軽減された。また,非定型抗精神病薬は,小胞体ストレスthapsigarginおよびtunicamycinの処置による障害からも神経細胞を保護する効果を示した。一方,このような効果は定型抗精神病薬によっては生じず,このことと,非定型抗精神病薬が臨床で示す陰性症状への効果との関連を推察している。
次に,(2)ラット胎仔終脳から,FGF-2を用いた神経幹細胞の選択的培養を試み,神経幹細胞に小胞体ストレスをかけた際の神経幹細胞機能変化に及ぼす定型・非定型抗精神病薬の影響について調べた。神経幹細胞から神経細胞への分化機能は小胞体ストレスによって抑制されたが,これらの神経幹細胞の分化機能変化は非定型抗精神病薬の処置によって抑制され,抗精神病薬の分化促進作用と小胞体機能維持効果との関連性が推察された。さらに,western blotting法を用いた検討で,白質発現への薬剤の影響について解析を加えた結果,定型抗精神病薬に比べ,非定型抗精神病薬のみが,小胞体ストレス関連蛋白質GRP78の発現を抑制することが明らかとなった。
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