うつ病治癒機転に関与する新規遺伝子ADRG34の小胞体ストレス防御機構の研究

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17591234
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 山田 美佐 国立精神・神経センター, 老人精神保健部, 研究員 (10384182)
• 研究分担者: 山田 光彦 国立精神・神経センター, 老人精神保健部, 部長 (60240040) ; 齋藤 利和 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50128518)
• キーワード: 抗うつ薬 / 電気けいれん / プロテアソーム / ユビキチン / 小胞体

研究概要

これまでに我々が同定したADRG#34は、抗うつ薬、物理的うつ病治療法の電気けいれん負荷等の全く異なるうつ病治療法において共通して発現増加が認められることから、うつ病の治癒機転に重要な遺伝子であることが考えられた。そこで、ADRG#34の全塩基配列を決定し予想アミノ酸配列についてモチーフ検索を行った結果、C末にRing-H2 finger motifを有することが明らかとなった。Ring-H2 finger motifを有するタンパク質は、虚血、疲労、ストレスなどにより小胞体に蓄積された異常タンパク質をプロテアソームで分解・除去するための小胞体品質管理システムにおいて、異常タンパク質に分解シグナル(ユビキチン)を付加するユビキチンリガーゼ(E3)の機能を有するものが多く報告されている。そこでADRG#34のヒトホモログ(hADRG#34)についてユビキチンリガーゼとしての機能を有するかを検証した。in vitro ubiquitin assayの結果、E1、E2存在下、ATPに依存的にポリユビキチン鎖の形成が認められた。またHEK293細胞にプロテアソーム阻害剤MG-132を添加しhADRG#34で免疫沈降を行った結果、経時的にポリユビキチン鎖の形成が認められ、in vivoにおいてもE3としての機能が認められた。以上のことからhADRG#34は虚血やストレス下で増加する凝集性のunfoldingタンパクを分解除去を行う小胞体品質管理機構において重要な機能を有することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Identification and expression of frizzled-3 protein in rat frontal cortex after antidepressant and electroconvulsive treatment. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M., Iwabuchi, T., Takahashi, K., Kurahashi, C., Higuchi, T., Yamada, M.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 99 ページ: 239-246
• [雑誌論文] Ndrg2 promotes neurite outgrowth of NGF-differentiated PC12 cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Yamada, M., Ohata, H., Honda, K., Yamada, M.
  • 雑誌名: Neurisci.Lett 388 ページ: 157-162
• [雑誌論文] Expression of NDRG2-S and NDRG2-L after antidepressant and electroconvulsive treatment in rat frontal cortex (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Yamada, M., Ohata, H., Higuchi, T., Yamada, M., Momose, K.
  • 雑誌名: Int.Neuropsychopharmacol 8 ページ: 381-389
• [雑誌論文] Repetitive transcranial magnetic stimulation induces kf-1 expression in rat brain (2005)
  • 著者名/発表者名: Kudo, K., Yamada, M., Takahashi, K., Higuchi, T., Momose, K., Kamijima, K., Yamada, M.
  • 雑誌名: Life Sci. 76 ページ: 2421-2429
• [雑誌論文] Antidepressant-elicited changes in gene expression -Remodeling of neuronal circuits as a new hypothesis for drug efficacy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M., Yamada, M., Higuchi, T.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 29 ページ: 999-1009
• [雑誌論文] Induction of Neuroserpin Expression in Rat Frontal Cortex after Chronic Antidepressant Treatment and Electroconvulsive Treatment
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Yamada, M, Kitahara, S., Higuchi, T., Honda, K., Kamijima, K, Yamada, M.
  • 雑誌名: Jpn.J.Neuropsychopharmacol (in press)
• [図書] Breathing, Feeding, and Neuroprotection (tentative)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M., Takahashi, K., Kurahashi, C., Yamada, M
  • 出版者: (In press)