| 研究概要 |
肝再生時における類洞内皮細胞の増殖、分化誘導に関する分子機構の解明
(とくにHepatic stellate cellの役割について)
ラット70%肝切除モデルを用い、まずはじめに類洞内皮細胞の再生に必須で唯一の増殖因子とされるVGEF、及びその受容体の発現を再生肝組織においてmRNA、さらに蛋白レベルで経時的に評価した。そしてそのデータより再生肝では、主に増殖した肝細胞からVEGFの産生がおこり、類洞内皮細胞膜上の発現の亢進したFlt-1,KDR/Flk-1 receptorにparacrineに作用し、肝細胞増殖に遅れて類洞内皮細胞の増殖を誘導し、それにより増殖肝細胞の群塊のなかに類洞内皮細胞が侵入、正常な肝細胞と類洞の関係が回復すると考えられた。
次に、肝細胞、Ito細胞、Kupffer細胞のVEGF、Angiopoietin-Tie systemを介した類洞再生における調節機構およびそれら細胞間の相互作用について検討した。ラット70%肝切除後、RT-PCR法を用いてAng1、Ang2、及びTIE2のmRNAの発現の推移を検討。(2)再生肝組織を肝細胞,類洞内皮細胞、Kupffer細胞およびIto細胞をそれぞれ分離・培養し、それらよりmRNAを分離し、Ang1,Ang2,及びTIE2のmRNAの発現を評価した。
これらの実験結果より、類洞内皮細胞の増殖後には、血管内皮細胞の分化を誘導するAng-1の産生が増強、さらに遅れてIto細胞からAng-2の産生が亢進を認めるものの、肝細胞からのVEGFの産生はなくこれが類洞内皮細胞のapoptosisを誘導していると考えられた。したがって、これらVEGF, Ang/Tieシステムにより類洞内皮細胞の増殖が調節され、肝切除後の類洞再構築に強く関与していることが強く示唆された。
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