| 研究課題/領域番号 |
17591414
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
山口 幸二 九州大学, 大学院医学研究院, 助教授 (50191226)
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| 研究分担者 |
片野 光男 九州大学, 大学院医学研究院, 教授 (10145203)
野村 政壽 九州大学, 大学病院, 助手 (30315080)
中村 雅史 九州大学, 大学院医学研究院, 助教授 (30372741)
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| キーワード | 形態形成 / 膵癌 / Hedgehog / NFkB / 炎症 / 閉塞性膵炎 / Sonic Hedgehog / 浸潤 |
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| 研究概要 |
膵発癌・進展にリガンド(Shh)依存性のHedgehog(HH)シグナル活性化が関与することが報告されているが、Shhが過剰発現するメカニズムについては明らかにされていない。我々は、H17年度に、膵癌に随伴する閉塞性膵炎がIL1-beta・TNF-alfa・LPSといった炎症性シグナル伝達物質経由でNFkB経路を通じてShhの発現量を増加させ、結果的にHHシグナルの活性化・膵癌細胞の増殖を加速させることを明らかにした。各種NFkB阻害法(PDTC・decoy ODN・dominant-negative NFkB)で活性を低下させた膵癌細胞では、Shhの発現量の減少とともにHHシグナルの活性が低下しており、これら炎症性シグナルやHHシグナルが膵癌治療の新たな標的になることが示唆された。ところで、HHシグナルを活性化して短時間は細胞数上の有意な変化は現れない。この細胞数が増加しない時間内にマトリジェルを用いた浸潤実験を行うと、HHシグナルが活性化した条件下では有意に浸潤細胞数が増加することが確認された。この現象は直接のリガンド(Shh)投与で検証され、HHシグナル阻害剤であるシクロパミンで抑制された。また、Shhリガンドに対する中和抗体でも阻害されることが明らかになった。これらのことは、HHシグナルが膵癌増殖のみならず浸潤にも関与することを示唆しており、HHシグナルを標的とした膵癌治療の重要性が更に明らかになってきている。IL1-beta・TNF-alfa・LPSといった炎症性シグナル伝達物質を用いてNFkB経路を活性化すると癌の浸潤能が増加するが、これらの浸潤能亢進はシクロパミンで抑制されることが浸潤実験で明らかになり、NFkB経路による癌細胞の浸潤能亢進機序の一部にHHシグナルが関連していることが考察された。
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