ヒト型黄CEA抗体を用いた消化器癌の標的化治療

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17591421
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 田中 俊裕 札幌医科大学, 医学部, 訪問研究員 (00398314)
• 研究分担者: 濱田 洋文 札幌医科大学, 医学部, 教授 (00189614) ; 黒木 政秀 福岡大学, 医学部, 教授 (40122692)
• キーワード: アデノウイルス / CEA / 抗体 / 胃癌 / 遺伝子治療

研究概要

アデノウイルスベクターを用いた癌の遺伝子治療を行なう上での最大の問題点は、選択的な遺伝子導入が効率よく出来ないことである。その原因は、アデノウイルスのレセプターであるCARが正常細胞にも大量に発現していることに起因する。アデノウイルスベクターによる選択的ながん細胞への遺伝子導入を行なうために、我々は5型アデノウイルスのファイバーノブHI loopに、Staphylococcus protein A由来の33アミノ酸よりなるIgG結合ドメインを有する改変型ベクター(Adv-FZ33)を作製した。Adv-FZ33は細胞表面抗原に対する抗体を介し感染しうるものである。本実験では我々は、癌標的分子としてCEAに注目し、臨床応用に適している完全ヒト型抗CEA抗体であるC2-45(IgG4,κ)と結合したAdv-FZ33をCEA産生胃癌細胞株へ遺伝子導入を試みた。C2-45と結合したlacZまたはEGFPをコードするAdv-FZ33を感染させると、コントロールヒト抗体(IgG4)と結合させたものと比べ20倍の遺伝子発現が得られた。次にE-coli由来UPRT遺伝子を組み込んだAx3CAUP-FZ33を作成し、C2-45と組み合わせることにより5FUの感受性の変化を検討した。UPRTは5-fluorodeoxyuridine monophosphateを増量させThymidylate Synthetaseを抑制し5FUの抗腫瘍効果を増強する。C2-45を介し遺伝子導入行なった群の5FUの感受性は、コントロールIgG4群に比べが10倍増加した(IC_<50>での比較)。さらにヌードマウスを用いた胃癌播種モデルでの治療実験を行った。C2-45と結合したAx3CAUP-FZ33の腹腔内投与群はコントロール抗体群に比べ5FUによる治療効果が優れていることがわかった。さらに同モデルにおいてC2-45を介したAx3CAUP-FZ33投与群での生存率は5FU単独投与群に比べ優位に改善した。ヒト抗CEAを介した改変型ベクターAdv-FZ33による遺伝子治療はCEA産生癌の治療に有望であることが推察された。

研究成果

• [雑誌論文] CEA-targeted Selective Gene Therapy for Gastric Cancer Through FZ33 Fiber Modified Adenovirus Vectors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Jianhua Huang, Hirai S, Kuroki Mo, Kuroki Ma, Watanabe N, Tomihara K, Kato K, Hamada H
  • 雑誌名: Clin Can Res. (in press)
• [雑誌論文] Bcl-xL gene transfer inhibits Bax translocation and prolongs cardiac cold preservation time in rat. (2005)
  • 著者名/発表者名: Huang J, Nakamura K, Ito Y, Uzuka T, Morikawa M, Hirai S, Tomihara K, Tanaka T, Masuta Y, Ishii K, Kato K, Hamada H
  • 雑誌名: Circulation 112(1) ページ: 76-83
• [雑誌論文] Re-targeting of cytotoxic T lymphocytes and/or natural killer cells to CEA-expressing tumor cells with anti-CEA antibody activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuroki, Ma., Hachimine, K., Huang J., Shibaguchi, H., Kinugasa, T., Maekawa, S., Kuroki, Mo.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 25(6) ページ: 3725-3732
• [雑誌論文] Targeting of cancer gene therapy with antibodies or their genes against tumor-associated antigens. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuroki, Ma., Shibaguchi, H., Kuroki, Mo., Kinugasa, T., Hachimine, K., Enatsu, S., Maekawa, S., Huang, J., Zhao, J.
  • 雑誌名: Gene Ther.Mol.Biol. 9(A) ページ: 107-112