悪性脳腫瘍に対する単純ヘルペスウィルスを用いた腫瘍抗原賦活化療法の基礎研究

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 17591501
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 実 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50332581)
• 研究分担者: 藤堂 具紀 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80272566) ; 稲生 靖 東京大学, 医学部附属病院, 研究拠点形成特任教員 (50372371)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• キーワード: 樹状細胞 / 単純ヘルペスウイルス-1 / Neuro2a / A / Jマウス / 抗腫瘍免疫 / 主要組織適合遺伝子複合体クラスI / 主要組織適合遺伝子複合体クラスII / 腫瘍傷害性ウイルス

研究概要

本研究では、悪性脳腫瘍の新しい治療法として、増殖型単純ヘルペスウイルスを用いて、従来行われていた腫瘍抗原をパルスするよりも腫瘍抗原を効率的に賦活化する方法を模索し、抗腫瘍効果の有無を確かめることを目的としている。悪性脳腫瘍に対する免疫療法はこれまで、樹状細胞を用いた腫瘍抗原提示が主体である。腫瘍抗原の発現量や発現状態の関係で樹状細胞などのAPC (antigen presenting cell)がうまく機能していない状況では、腫瘍抗原を用いてT細胞を免疫するところからはじめなければならない。こうした副刺激受容体刺激を増強しながら腫瘍抗原を提示していくことが重要である。腫瘍抗原はその抗原性が極めて微弱であり、その抗原性を高めるため、これまでにもハプテンなどの化学物質を腫瘍細胞修飾抗原として用いてきた。樹状細胞はこれら蛋白をpick upし、processした後、抗腫瘍細胞修飾抗原ヘルパーT細胞(Th)を刺激する。これにより抗腫瘍T細胞が活性化されるという仮説にもとづく。本研究では、増殖型単純ヘルペスウイルスを感染させたtumor lysateを作成し、腫瘍抗原と共に腫瘍細胞修飾抗原を樹状細胞に提示してimproved active tumor immunizationを試みた。最初にA/Jマウスに免疫原性の低い同種同系のneuroblastoma細胞株であるNeuro2Aの皮下腫瘍モデルを作成し、A/Jマウスから樹状細胞を誘導し、増殖型単純ヘルペスウイルスを感染させたtumor lysateを樹状細胞にパルスし、抗腫瘍効果が増強させるか否かを検討した。その結果、Neuro2aでは有意な抗腫瘍効果は認めなかった。次に同じA/Jマウスのneuroblastoma株であるN18を用いて同様の皮下腫瘍モデルを作成したところ、N18をパルスした樹状細胞を投与した群のみにLPSをパルスした樹状細胞投与群やMock群と比較して有意な抗腫瘍効果が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Visualization of the frontotemporal language fibers by tractography combined with functional magnetic resonance imaging and magnetoencephalography (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Masutani Y, Aoki S, Ino K, Morita A, Saito N
  • 雑誌名: J Neurosurg 106 ページ: 598-607
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expressive and receptive language areas determined by a non-invasive reliable method using functional magnetic resonance imaging and magnetoencephalography (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Sawamura Y, Takeuchi F, Kuriki S, Kawai K, Morita A, Todo T
  • 雑誌名: Neurosurgery 60(2) ページ: 296-306
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic virus therapy using genetically engineered herpes simplex viruses (2007)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 雑誌名: Gene Therapy 2007 ページ: 130-136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic herpes simplex virus type 1 and host immune responses (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara H, Todo T
  • 雑誌名: Current Cancer Drug Target 7 ページ: 149-155
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Visualization of the frontotemporal language fibers by tractography combined with functional magnetic resonance imaging and magnetoencephalography. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Masutani Y, Aoki S, Ino K, Morita A, Saito N
  • 雑誌名: J Neurosurg 106 ページ: 90-98
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expressive and receptive language areas determined by a non-invasive reliable method using functional magnetic resonance imaging and magnetoencephalography. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Sawamura Y, Takeuchi F, Kuriki S, Kawai K, Morita A, Todo T
  • 雑誌名: Neurosurgery 60(2) ページ: 296-306
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic virus therapy using genetically engineered herpes simplex viruses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 雑誌名: Gene Therapy 2007 ページ: 130-136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic herpes simplex virus type 1 and host immune responses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara H, Todo T
  • 雑誌名: Current Cancer Drug Target 7 ページ: 149-155
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prognoses of brain tumor patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Todo T
  • 雑誌名: Key Point Guide for Cancer Patient Nursing 1 - Nursing of Brain Tumor Patients (Shibui S (ed.)), Tokyo, Medical Friend (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Triple combination of oncolytic HSV -1 vectors "armed" with interleukin 12, interleukin 18 or soluble B7 -1 results in enhanced antitumor efficacy (2006)
  • 著者名/発表者名: Ino Y, Saeki Y, Fukuhara H, Todo T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 12(2) ページ: 643-652
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 増殖型ヘルペスウイルスを用いた脳腫瘍治療 (2006)
  • 著者名/発表者名: 宮本伸哉, 藤堂具紀
  • 雑誌名: 脳神経外科ジャーナル 15(2) ページ: 97-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] αヘルペスウイルスの医学的利用-脳腫瘍治療への臨床応用 (2006)
  • 著者名/発表者名: 宮本伸哉, 藤堂具紀
  • 雑誌名: 日本臨床 64(3) ページ: 355-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 単純ヘルペスウイルスI型を用いた癌のウイルス療法の開発 (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀, 稲生靖
  • 雑誌名: 実験医学 24(1) ページ: 11-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 脳腫瘍の遺伝子治療 (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀, 宮本伸哉
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 216(10) ページ: 3914-3919
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Vaccines targeting tumour antigenesis - a novel strategy for cancer immunotherapy (2006)
  • 著者名/発表者名: Okaji Y, Tsuno NH, Saito S, Yoneyama S, Tanaka M, Nagawa H, Takahashi K
  • 雑誌名: Eur J Surg Oncol 32 ページ: 363-370
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic HSV armed with platelet factor 4, an antiangiogenic agent, shows enhaced efficacy (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Zhang T, Fukuhara H, Kuroda T, Todo T, Martuza RL, Rabkin SD, Kurtz A
  • 雑誌名: Mol Ther 14(6) ページ: 789-797
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dominant-negative FGF receptor expression enhances antitumoral potency of oncolytic HSV in neural tumors (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Zhang T, Fukuhara H, Kuroda T, Todo T, Canron X, Bikfalvi A, Martuza RL, Kurtz A, Rabkin SD
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 12(22) ページ: 6791-6799
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Flip-Flop HSV-BAC : bacterial artificial chromosome based system for rapid generation of recombinant herpes simplex virus vectors using two independent site-specific recombinases (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuroda T, Martuza RL, Todo T, Rabkin SD
  • 雑誌名: BMC Biotechnology 6 ページ: 40
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dissociated expressive and receptive language functions on magnetoencephalography, functional magnetic resonance imaging, and amobarbital studies. Case report and review of the literature (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Takeuchi F, Kuriki S, Todo T, Morita A, Sawamura Y
  • 雑誌名: J Neurosurg 104 ページ: 598-607
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Triple combination of oncolytic HSV-1 vectors "armed" with interleukin 12f, interleukin 18 or soluble B7-1 results in enhanced antitumor efficacy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ino Y, Saeki Y, Fukuhara H, Todo T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 12(2) ページ: 643-652
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Vaccines targeting tumor antigenesis - a novel strategy for cancer immunotherapy (2006)
  • 著者名/発表者名: Okaji Y, Tsuno NH, Saito S, Yoneyama S, Tanaka M, Nagawa H, Takahashi K
  • 雑誌名: Eur J Surg Oncol 32 ページ: 363-370
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Brain tumor therapy using oncolytic herpes simplex virus vectors. (in Japanese, English abstract) (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Todo T
  • 雑誌名: Jpn J Neurosurg 15(2) ページ: 97-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical application of replication-competent herpes simplex virus type I vectors for brain tumor therapy. (in Japanese) (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Todo T
  • 雑誌名: Nippon Rinsho 64(3) ページ: 355-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of oncolytic virus therapy using herpes simplex virus type I. (in Japanese) (2006)
  • 著者名/発表者名: Todo T, Ino Y
  • 雑誌名: Jikken Igaku 24(1) ページ: 11-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gene therapy for brain tumors. (in Japanese) (2006)
  • 著者名/発表者名: Todo T, Miyamoto S
  • 雑誌名: Igaku no Ayumi 216(10) ページ: 3914-3919
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic HSV armed with platelet factor 4, an antiangiogenic agent shows enhanced efficacy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Zhang T, Fukuhara H, Kuroda T, Todo T, Martuza RL, Rabkin SD, Kurtz A
  • 雑誌名: Mol Ther 14(6) ページ: 789-797
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dominant-negative FGF receptor expression enhances antitumoral potency of oncolytic HSV in neural tumors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Zhang T, Fukuhara H, Kuroda T, Todo T, Canron X, Bikfalvi A, Martuza RL, Kurtz A, Rabkin SD
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 12(22) ページ: 6791-6799
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Flip-Flop HSV-BAC : bacterial artificial chromosome based system for rapid generation of recombinant herpes simplex virus vectors using two independent site-specific recombinases. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuroda T, Martuza RL, Todo T, Rabkin SD
  • 雑誌名: BMC Biotechnology 6 ページ: 40
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dissociated expressive and receptive language functions on magnetoencephalography, functional magnetic resonance imaging, and amobarbital studies. Case report and review of the literature. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Takeuchi F, Kuriki S, Todo T, Morita A, Sawamura Y
  • 雑誌名: J Neurosurg 104 ページ: 598-607
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional identification of the primary motor area by corticospinal tractography (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Sawamura Y, Takeuchi F, Kawaguchi H, Kuriki S, Todo T, Morita A, Masutani Y, Aoki S, Kirino T
  • 雑誌名: Neurosurgery 56[ONS Suppl 1] ページ: ONS-98-ONS-109, 2005
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced efficacy of conditionally replicating herpes simplex virus (G207) combined with 5-fluorouracil and surgical resection in peritoneal cancer dissemination (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakano K, Todo T, Zhao G, Yamaguchi K, Kuroki S, Cohen JB, Glorioso JC, Tanaka M
  • 雑誌名: J Gene Med 7(5) 638-648 ページ: 638-648
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Combined use of tractography-integrated functional neuronavigation and direct fiber stimulation (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Masutani Y, Aoki S, Ino K, Takano T, Kawahara N, Kirino T, Morita A
  • 雑誌名: J Neurosurg 102(4) ページ: 664-672
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional monitoring for visual pathway using real -time visual evoked potentials and optic-radiation tractography (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Morita A, Masutani Y, Aoki S, Ino K, Kawai K, Kirino T
  • 雑誌名: Neurosurgery 57[ONS Suppl 1] ページ: ONS-121-ONS-127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic herpes simplex virus vector G47Δ in combination with androgen ablation for the treatment of human prostate adenocarcinoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara H, Martuza RL, Rabkin SD, Ito Y, Todo T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11(21) ページ: 7886-7890
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 脳腫瘍のウイルス療法 (2005)
  • 著者名/発表者名: 稲生靖, 藤堂具紀
  • 雑誌名: 脳神経外科速報 15(4) ページ: 354-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tractographyと白質マッピング融合型functional neuronavigation (2005)
  • 著者名/発表者名: 鎌田恭輔, 藤堂具紀, 川原信隆, 川合謙介, 森田明夫, 桐野高明
  • 雑誌名: 脳神経外科速報 15(8) ページ: 751-759
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 増殖型ウイルスベクターを用いる治療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 雑誌名: 日本臨床 63 (Suppl 9) ページ: 504-509
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic herpes simplex virusを用いた脳腫瘍の治療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 宮本伸哉, 藤堂具紀
  • 雑誌名: BIO Clinica 20(12) ページ: 64-70
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] High-dose conformal radiotherapy for supratentorial malignant glioma : a historical comparison (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Ino Y, Nakagawa K, Tago M, Todo T
  • 雑誌名: Lancet Oncology 6(12) ページ: 953-960
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Triple gene-deleted oncolytic herpes simplex virus vector double-armed with IL-18 and soluble B7-1 constructed by bacterial artificial chromosome-mediated system (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara H, Ino Y, Kuroda T, Martuza RL, Todo T
  • 雑誌名: Cancer Res 65(23) ページ: 10663-10668
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional identification of the primary motor area by corticospinal tractography. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Sawamura Y, Takeuchi F, Kawaguchi H, Huriki S, Todo T, Morita A, Masutani Y, Aoki S, Kirino T
  • 雑誌名: Neurosurgery 56(ONS Suppl 1) ページ: ONS-98-ONS-109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced efficacy of conditionally replicating herpes simplex virus (G207) combined with 5-fluorouracil and surgical resection in peritoneal cancer dissemination. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakano K, Todo T, Zhao G, Yamaguchi K, Kuroki S, Cohen JB, Glorioso JC, Tanaka M
  • 雑誌名: J Gene Med 7 ページ: 638-648
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Combined use of tractography-integrated functional neuronavigation and direct fiber stimulation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Masutani Y, Aoki S, Ino K, Takano T, Kawahara N, Kirino T, Morita A
  • 雑誌名: J Neurosurg 102 ページ: 664-672
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional monitoring for visual pathway using real-time visual evoked potentials and optic-radiation tractography. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Morita A, Masutani Y, Aoki S, Ino K, Kawai K, Kirino T
  • 雑誌名: Neurosurgery 57(ONS Suppl 1) ページ: ONS-121-ONS-127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic herpes simplex virus vector G47Δ in combination with androgen ablation for the treatment of human prostate adenocarcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara H, Martuza RL, Rabkin SD, Ito Y, Todo T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11(21) ページ: 7886-7890
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic virus therapy of brain tumors. (in Japanese) (2005)
  • 著者名/発表者名: Ino Y, Todo T
  • 雑誌名: Currently Practical Neurosurgery 15(4) ページ: 354-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional neuronavigation co-utilizing tractography and white matter mapping (in Japanese) (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Kawahara N, Kawai K, Morita A, Kirino T
  • 雑誌名: Currently Practical Neurosurgery 15(8) ページ: 751-759
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Brain tumor therapy using replication-competent virus vectors (in Japanese) (2005)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 雑誌名: Nippon Rinsho 63(Suppl 9) ページ: 504-509
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Brain tumor therapy using oncolytic herpes simplex virus type I. (in Japanese) (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Todo T
  • 雑誌名: BIO Clinica 20(12) ページ: 64-70
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Lancet Oncology (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, InoY, Nakagawa K, Tago M, Todo T
  • 雑誌名: Lancet Oncology 6(12) ページ: 953-960
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Triple gene-deleted oncolytic herpes simplex virus vector double-armed with IL-18 and soluble B7-1 constructed by bacteria artificial chromosome-mediated system. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara H, Ino Y, Kuroda T, Martuza RL, Todo T
  • 雑誌名: Cancer Res 65(23) ページ: 10663-10668
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oncolytic virus therapy for glioma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Todo T, Ino Y
  • 雑誌名: Glioma-Clinical Pathology and Therapy (Tabuchi K (ed.)), Tokyo, Springer-Verlag ページ: 235-244
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of oncolytic replication-competent herpes simplex virus vectors : the G207 paradigm. (2004)
  • 著者名/発表者名: Todo T, Rabkin SD
  • 雑誌名: Cancer Gene Therapy (Curiel DT, Douglas JT (eds)), Totowa, NJ, Humana Press ページ: 199-210
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Establishment of functional neuronavigation using Stealth Station integrating brain functions (in Japanese) (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Moria A, Kirino T
  • 雑誌名: Currently Practical Neurosurgery 14(5) ページ: 491-494
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Papillary neuroepithelial tumor of the pineal region. A case report. Acta (2004)
  • 著者名/発表者名: Shibahara J, Todo T, Morita A, Mori H, Aoki S, Fukayama M
  • 雑誌名: Neuropathol 108 ページ: 337-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] がん患者看護キーポイントガイド1 脳腫瘍患者の看護 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中実, 藤堂具紀, in 野村和弘, 森山節子(監)
  • 出版者: メヂカルフレンド社(in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] グリオーマ-病態と治療 (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀, 稲生靖, in 田渕和雄(編)
  • 総ページ数: 274
  • 出版者: シュプリンガー・フェアラーク東京
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より