閉塞性脳血管障害に対する血管新生促進療法

2007 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 17591521
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 古林 秀則 大分大学, 医学部, 教授 (80126581)
• 研究分担者: 肥川 誉慎 大分大学, 医学部, 講師 (20238257) ; 森重 真毅 大分大学, 医学部, 助教 (60381050)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• キーワード: HIF-1α / 脳梗塞 / VEGF / 虚血耐性 / GGA / HSP-70 / 血管新生 / 低酸素

研究概要

Encephalo-myo-synangiosis(EMS)モデルをウィスターラットで作成し、HIF-1αnaked DNAを脳表に散布し、血管新生の誘導を評価した。EMS術後5日または10日後にnylon sutureを右総頚動脈経由で頭蓋内へ挿入し、中大脳動脈を閉塞させた。この中大脳動脈領域の脳梗塞モデルでコントロール群と血管新生群との比較検討を行った。中大脳動脈閉塞24時間後に脳を摘出し、2mmスライスし、2,3,5-triphenyltetrazolium chloride(TTC)により示された脳梗塞巣は血管新生群ではコントロール群より小さかった。また、術後5日目より10日目の群でより縮小する傾向にあった。HIF-1αの局所投与で新生血管が発生し、外頚動脈系と脳表との側副血行路が発達し、脳梗塞を軽減したと考えられた。脳虚血ストレスに対して脳神経細胞はHeat Shock Protein(HSP-70)の産生等の各種ストレス応答を示す。Geranylgeranylacetone(GGA)は長く胃薬として処方されていて、腸管や心筋にHSP-70を発現させると報告されている。神経細胞に関する報告は無く、以下の実験も行った。GGA内服ウィスターラットを用いて、フローセン麻酔下で右外頚動脈経由で内頚動脈にnylon sutureを挿入し、右中大脳動脈閉塞モデルを作成した。脳梗塞の体積をGGA群とコントロール群とを比較した。GGA内服で神経細胞にHSP-70の発現が観察された。これらの細胞は虚血耐性を獲得し、中大脳動脈閉塞モデル実験でも脳梗塞巣がコントロール群に比して有為に小さかった。これらの研究結果が臨床応用可能となりますと、脳卒中後の脱落症状で寝たきり、片麻痺、車椅子生活からの開放が期待され大変有意義と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] GEP 100 links epidermal growth factor receptor signaling to Arf6 activation to induce breast cancer invasion (2008)
  • 著者名/発表者名: Morishige M
  • 雑誌名: Nature Cell Biol 10 ページ: 85-92
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] GEP 100 links epidermal growth factor receptor signaling to Arf6 activation to induce breast cancer invasion (2008)
  • 著者名/発表者名: Morishige, M., Hashimoto, S., Ogawa, E., Toda, Y., Kotani, H., Hirose, M., Wei, S., Hashimoto, A., Yamada, A., Yano, H., Mazaki, Y., Kodama, H., Nio, Y., Manabe, T., Wada, H., Kobayashi, H., Sabe, H.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol 10 ページ: 85-92
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 血管新生研究と脳神経外科治療への展開 (2006)
  • 著者名/発表者名: 阿部 竜也
  • 雑誌名: 脳神経外科 34 ページ: 123-132
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraoperative corticomuscular motor evoked potentials for evaluation of motor function:a comparison with corticospinal D and I waves (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujiki M
  • 雑誌名: J Neurosurg 104 ページ: 85-92
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced short latency afferent inhibition in diffuse axonal injury patients with memory impairment (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujiki M
  • 雑誌名: Neurosci Lett 405 ページ: 226-230
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of protein kinase C in neuropotective effect of geranylgeranylacetone,a noninvasive inducing agent of heat shock protein,on delayed neuronal death caused by transient ischemia in rats (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujiki M
  • 雑誌名: J Neurotrauma 23 ページ: 1164-1178
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Geranylgeranylacetone,a noninvasive heat shock protein inducer,induces protein kinase C and leads to neuroprotection against cerebral infarction in rats (2006)
  • 著者名/発表者名: Uchida S
  • 雑誌名: Neurosci Lett 396 ページ: 220-224
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced angiogenesis under cerebral ischemia by cyclooxygenase 2 and hypoxia-inducible factor naked DNA in a rat indirect-bypass model (2006)
  • 著者名/発表者名: Anan M
  • 雑誌名: Neurosci Lett ページ: 118-123
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血管新生研究と脳神経外科治療への展開 (2006)
  • 著者名/発表者名: 阿部, 竜也, 上田, 徹, 藤木, 稔, 古林, 秀則
  • 雑誌名: 脳神経外科 34(2) ページ: 123-132
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intraoperative corticomuscular motor evoked potentials for evaluation of motor function : a comparison with cortico-spinal D and I waves- (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujiki, M., Furukawa, Y., Kamida, T., Anan, M., Inoue, R., Abe, T., Kobayashi, H.
  • 雑誌名: J Neurosurg 104 ページ: 85-92
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reduced short latency afferent inhibition in diffuse axonal injury patients with memory impairment (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujiki, M., Hikawa, T., Abe, T., Ishii, K., Kobayashi, H.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 405 ページ: 226-230
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of protein kinase C in neuropotective effect of geranylgeranylacetone, a noninvasive inducing agent of heal shock protein, on delayed neuronal death caused by transient ischemia in rats (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujiki, M., Hikawa, T., Abe, T., Uchida, S., Morishige, M., Sugita, K., Kobayashi, H.
  • 雑誌名: J Neurotrauma 23(7) ページ: 1164-1178
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Geranylgeranylacetone, a noninvasive heat shock protein inducer, induces protein kinase C and leads to neuroprotection against cerebral infarction in rats (2006)
  • 著者名/発表者名: Uchida, S., Fujiki, M., Nagai, Y., Abe, T., Kobayashi, H.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 396(3) ページ: 220-224
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induced angiogenesis under cerebral ischemia by cyclo-oxygenase 2 and hypoxia-inducible factor naked DNA in a To indirect-bypass model (2006)
  • 著者名/発表者名: Anan, M., Abe, T., Matsuda, T., Ishii, K., Kamida, T., Fujiki, M., Kobayashi, H.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 409(2) ページ: 118-123
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of geranylgeranylacetone:a noninvasive heat shock protein inducer on cerebral infarction in rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y
  • 雑誌名: Neurosci Lett 374 ページ: 183-188
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant IκB_α suppresses hypoxia-induced VEGF expression through down-regulation of HIF-1α and COX-2 in human glioma cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Kimba Y
  • 雑誌名: Oncol Res 15 ページ: 139-149
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia-lnducible factor-1α DNA Induced angiogenesis in a rat cerebral Ischemic model (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuda T
  • 雑誌名: Neurol Res 27 ページ: 503-508
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Geranylgeranylacetone limits secondary injury, neuronal death,and progressive necrosis and cavitation after spinal cord injury (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujiki M
  • 雑誌名: Brain Res 1053 ページ: 175-184
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of Donepezil,a nicotinic acetylcholine-receptor activator,on cerebral infarction in rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujiki M
  • 雑誌名: Brain Res 1043 ページ: 236-241
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of geranylgeranylacetone : a noninvasive heat shock protein inducer on cerebral infarction in rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagai, Y., Fujiki, M., Inoue, R., Uchida, S., Abe, T., Kobayashi, H., Cetinalp, NE.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 374(3) ページ: 183-188
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutant I κBα, suppresses hypoxia-induced VEGF expression Through down-regulation of HIF-1 α and COX-2 in human glioma cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Kimba, Y., Abe, T., Wu, JL., Inoue, R., Fujiki, M., Kohno, K., Kobayashi, H.
  • 雑誌名: Oncol Res 15 ページ: 139-149
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hypoxia-Inducible factor-1α DNA Induced angiogenesis in a rat cerebral Ischemic model (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, T., Abe, T., Wu, JL., Fujiki, M., Kobayashi, H.
  • 雑誌名: Neurol Res 27(7) ページ: 503-508
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Geranylgeranylacetone limits secondary injury, neuronal death, and progressive necrosis and cavitation after spinal cord injury (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujiki, M., Furukawa, Y., Kobayashi, H., Abe, T., Ishii, K.
  • 雑誌名: Brain Res 1053(1-2) ページ: 175-184
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of Donepezil, a nicotinic acetylcholine-receptor activator, on cerebral infarction i rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujiki, M., Kobayashi, H., Uchida, S., Inoue, R., Ishii, K.
  • 雑誌名: Brain Res 1043(1-2) ページ: 236-241
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より