研究課題
基盤研究(C)
1)IP_33キナーゼノックアウトマウスにおける機能的変化(IP_4の細胞死における役割)IP_33kinaseノックアウトマウスすなわちIP_4欠損マウスを使用し、同マウスにおける学習・記憶障害とCa^<2+>動態の変化を組織学的・生理学的に観察した。1)IP_33kinase抗体を用いた免疫組織学的検索ではIP_33kinaseは正常海馬CA1領域に強く発現していた。2)10分間の両側前脳虚血では、虚血7日後海馬の組織学的ダメージに差異は認められなかった。3)電気ショックを用いたpassive avoidance testで、ノックアウトマウスは野生種に比し、学習・記憶能力に劣っていた。4)Rhod2-AMを用いた海馬スライスのCa^<2+>イメージングで、ノックアウトマウスはGlucose-Oxygen除去後、CA1における細胞内のCa^<2+>の増加開始までの時間が長く、Ca^<2+>増加率も少なかった。以上より、IP_4は細胞内Ca^<2+>の増加経路の1つとなっており、学習・記憶の獲得に関与していることが推測された。2)ドーモイ酸誘発てんかんモデルの砂ネズミ、マウスへの応用従来の報告に基づき、ラットでの作成を試みた。4mg/kgの腹腔内投与により、側頭葉てんかん類似のてんかん発作を誘発し、投与後4日目に海馬CA3領域を中心に遅発性神経細胞死を認めた。Tunel免疫染色を施したところ、細胞死の一部はアポトーシスであることが確認された。現在マウスでの実用化を試みている。3)幼若砂ネズミの虚血・てんかん抵抗性およびその機序の解明生後2週間以内の砂ネズミを使い、AMPA型グルタミン酸受容体のGluR2が幼弱期における神経細胞死の制御を、細胞内Ca^<2+>の調節を介して行なっている可能性が示唆された。4)ELマウス海馬CA3の過興奮性てんかん自然発生マウスであるELマウススライスを用いたCa^<2+>イメージングにおいて、虚血時の細胞内Ca^<2+>増加がコントロールDDYマウスに比し、有意に強いことが判明した。CA3における過興奮性が同マウスにおけるてんかん原性、発作原性あるいは、興奮性の伝播において重要であることが示唆された。
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