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癌骨転移性疼痛(骨痛)のメカニズムは癌浸潤による骨破壊という物理的刺激を知覚神経が認識し、痛みとして認識されると考えられている。現在の治療はモルヒネに代表される麻薬性鎮痛剤が主流であるが、破骨細胞抑制剤であるビスフォスフォネートが骨痛を軽減することが知られている。破骨細胞は酸を分泌して骨を破壊すること、腫瘍自身が酸性環境を作り出すこと、酸が発痛物質の一つであることから、我々は骨痛のメカニズムの一因として酸、及び酸感受性受容体が関与していると仮定し、動物モデルを用いて証明した。
骨痛誘発動物モデルを作成し、免疫組織学的検討により腫瘍移植下肢骨では腫瘍、及び破骨細胞周辺骨では酸性(アシドーシス)になっていることを証明した。次に唐辛子の成分であるカプサイシンの受容体(TRPV1)が酸を感受し、痛みを認識する受容体であることに着目した。
行動解析により野生型マウスでは経時的に痛みは増強したが、TRPV1遺伝子欠損マウスでは有意な疼痛発現がみられないことを見出した。下肢骨でTRPV1の発現を免疫組織学的に検討したところ、痛みを感受した野生型マウスの腫瘍移植下肢骨では非移植側と比較して有意にTRPV1の発現が増加していた。
疼痛マーカーとして一次ニューロンである後根神経節でリン酸化ERKを、二次ニューロンである脊髄後角でc-Fosタンパクの発現を免疫組織学的に検討した。野生型マウスの腫瘍移植側では非腫瘍側と比較して、一次及び二次ニューロン共に有意に増加していたが、TRPV1遺伝子欠損マウスでは有意な発現の増加はみられなかった。また、その発現は共にTRPV1遺伝子欠損マウスの腫瘍移植側では野生型マウスの腫瘍移植側と比較して有意に減少していた。
以上の結果より、酸感受性侵害受容体TRPV1が骨痛に関与していることを見いだした。
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