| 研究課題/領域番号 |
17591577
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
中野 俊次 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (60294683)
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| 研究分担者 |
二川 健 徳島大学, 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教授 (20263824)
安井 夏生 徳島大学, 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (00157984)
川崎 賀照 徳島大学, 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部, 助手 (00403733)
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| キーワード | トロンビン / 肥満細胞トリプターゼ / 関節リウマチ / 変形性関節症 / protease activated receptor / 関節液 / 滑膜 |
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| 研究概要 |
関節リウマチ(RA)や変形性関節症(OA)の臨床上一番の問題点は、関節炎・関節破壊のため日常生活に支障をきたすことである。そこで関節炎・関節破壊のメカニズムを解明することは炎症性関節疾患の治療戦略にとって意義深い。これまでの我々の研究から、関節液中のトロンビンと肥満細胞が産生するトリプターゼが関節炎・関節破壊のKey enzymeであると考えている。すなわち、トロンビンと肥満細胞トリプターゼは直接関節軟骨を破壊するのではなく、滑膜に存在する特有のレセプターPARs (protease activated receptor 1〜4)を活性化させて、シグナル伝達を起こし、関節炎・関節破壊に繋がるトリガー酵素であると考える。そこで、特有のレセプターPARsを介したシグナル伝達から発現に至る機序を解明し、トロンビンと肥満細胞トリプターゼが関節炎・関節破壊の比較的初期の段階において中心的な役割を果たしているという仮説のもとに実験を進めており、以下の結果が得られている。
1.RA、OAと正常の関節液、滑膜の合成基質を用いトリプターゼ活性を測定した結果、RA関節内ではトリプターゼ活性が高く、OAでも滑膜中のトリプターゼ活性が正常に比べ有意に高かった。
2.Real time RT-PCRを用いて、RAとOA関節液と滑膜においてPAR-2のmRNAの発現を認め、RAの発現量が有意に高かった。
3.培養滑膜線維芽様細胞への添加実験では、肥満細胞トリプターゼとPAR-2 agonistは高濃度になるとIL-8の産生増加を認めた。
4.滑膜に存在する肥満細胞トリプターゼは二つのサブユニット(33,34kD)からなり、糖鎖を有している。
5.関節液中の肥満細胞トリプターゼは31kDと糖鎖のないサブユニットの状態で存在しており、滑膜に存在する肥満細胞とは異なる結果であった。
関節炎が起こっている局所において、肥満細胞トリプターゼが産生活性化され,PAR-2を介してIL-8の産生を亢進させ、関節炎・関節破壊に繋がるといった一連のカスケードがあることが示唆された。
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