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・血管内皮細胞特異的シグナル伝達経路の解析
より効果的で副作用のない抗血管新生療法を開発する目的で、その標的分子として、血球系細胞と血管内皮細胞に発現が高い、チロシンキナーゼFesに注目し、血管内皮細胞における意義を検討した。その結果、
1.Pigment-endothelium-derived factorはFGF-2による血管内皮細胞の毛細管形成を抑制し、この仕組みにFesによるFyn活性の抑制引き続きRhoの活性亢進が関与している可能性が推測された。
2.Angiopoietin 1(Ang1)は血管内皮細胞の増殖を促進し、FesによるPI3-kinase/S6 kinase経路の活性化とRas/MAPK活性化の両者が関与していた。
3.FGF-2は内皮細胞の遊走を促進するが、それにFesを介したSrcの活性化が関与していた(投稿準備中)
今後は、Fesを阻害すると、生体内での血管新生が抑制されるか否かを検討する必要がある。
・低酸素状態のおよぼす影響の検討
なぜ、動物モデルで著効を示す抗血管新生療法がヒトでは効かないか。動物移植モデルでは、癌細胞は急激に大きくなり、血管新生も一気に加速される。しかし、ヒト腫瘍は長期間ゆっくり増殖し、血管内皮細胞も長期低酸素状態にさらされていることが、その原因の1つかもしれない。そこで、血管新生阻害分子への反応を、通常の培養条件での血管内皮細胞と低酸素培養下の内皮細胞で比較した。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)はAng1で毛細管形成を起こすが、これは、Src阻害剤で抑制される。しかし、低酸素培養下のHUVECでは、抑制は著しく減弱した。現在この仕組みを検討中である。
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