| 研究概要 |
本研究では,口腔扁平上皮癌の細胞凝集能と浸潤増殖におけるプラスミノーゲン/プラスミン系の関与を明らかにするため,まず口腔扁平上皮癌細胞のE-カドヘリンの断片化とその機能発現に対するプラスミノーゲン/プラスミン系の影響について解析した.つぎにプラスミン阻害物質であるα_2-アンチプラスミンの遺伝子導入が扁平上皮癌細胞のE-カドヘリンの機能発現,さらに細胞凝集能と浸潤増殖に与える影響について検討した.
その結果,プラスミノーゲン/プラスミン系は,口腔扁平上皮癌のE-カドヘリン産生を調節しているのではなく,E-カドヘリンを細胞間接着活性部位が存在する細胞外ドメインで切断することで細胞間接着を抑制し細胞凝集能を低下させ,扁平上皮癌の細胞遊走を亢進していることが示された.またE-カドヘリンの切断・断片化に伴いβ-カテニンの細胞膜から細胞質への移行がみられた.α_2-アンチプラスミン遺伝子導入はプラスミノーゲン/プラスミン系によるE-カドヘリンのプロセシングを抑制し,扁平上皮癌細胞の分散能および浸潤・増殖能を低下させた.α_2-アンチプラスミン遺伝子を導入した扁平上皮癌細胞はヌードマウスでの造腫瘍能が著しく低下し,形成された腫瘍の細胞膜でのE-カドヘリン発現亢進と細胞質でのβ-カテニン発現低下が認められた.本研究で得られた知見から,プラスミノーゲン/プラスミン系を標的とした口腔扁平上皮癌の分子標的治療は,従来の外科手術や放射線治療にかわる新しい口腔癌治療法へ発展することが期待された.
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