アレルギー病態における樹状細胞のguanylyl cyclaseシグナルの関与

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17607006
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 堀 利行 京都大学, 医学研究科, 講師 (70243102)
• キーワード: ANP / NO / gualnylyl cyclase / 樹状細胞 / アレルギー

研究概要

本研究では、ANPとNOおよびそれらの受容体であるguanylyl cyclaseを介する免疫制御機構を解析し、アレルギー疾患の発症、病態形成との関わりを明らかにすることを目的とする。われわれはこれまでに、樹状細胞(DC)が心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)の受容体GC-Aを発現し、ANPがLPSで刺激されたDPをTh2分化誘導型形質に極性化するという新しいDCの機能制御の仕組みを明らかにしたが、GC-Aは膜型のguanylyl cyclaseであり、cGMPを2nd messengerとしてシグナルを伝達するが、NOもcGMPをsecond messengerとする生理活性物質であり、この場合は、NOが細胞質内の可溶性guanylyl cyclase(soluble GC)に作用して活性化させることが分かっている。そこでわれわれは次にNOにも同様の免疫制御作用があるかどうかを検討した。末梢血のplasmacytoid DC(pDC)をCpG ODNで刺激するときにNOドナーであるDETA/NOを添加すると、IRF-7の発現低化を伴ってIFN-αの産生が著明に抑制された。また、IL-6、TNF-αの産生も強く抑制されたが、逆にOX40Lの発現は増強した。これらのNOの作用は、soluble GCの特異的阻害剤であるODQによって大部分中和されたことから、主にsoluble GCを介するものと考えられる。その結果として、IFN-αの産生低下およびOX40Lの発現増強に一致して、NOで処理されたpDCはナイーブCD4+T細胞をTh2へと分化させることが示された。以上のことから、DCのguanylyl cyclaseを介する共通の免疫制御機構が存在することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Phenotypic an functional relationship-between adult T cell leukemia cells and regulatory T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Matsubara, Toshiyuki Hori, Rimpei Morita, Shimon Sakaguchi, Takashi Uchiyama
  • 雑誌名: Leukemia 19 ページ: 482-483
• [雑誌論文] Introduction of OX40 ligand into lymphoma cells elicits anti-lymphoma immunity in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Kaneko, Toshiyuki Hori, Soshi Yanagita, Norimitsu Kadowaki, Takashi Uchiyama
  • 雑誌名: Exp.Hematol. 33 ページ: 336-343
• [雑誌論文] Nitric oxide inhibits IFN-α production of human plasmacytoid dendritic cells partly via a guanosine 3',5'-cyclic monophosphate-dependent pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: Rimpei Morita, Takashi Uchiyama, Toshiyuki Hori
  • 雑誌名: J.Immunol. 175 ページ: 806-812
• [雑誌論文] Endothelial cell co-stimulation through OX40 augments and prolongs T cell cytokine synthesis by stabilization of cytokine mRNA (2005)
  • 著者名/発表者名: Javier Mestas, Steve P.Crampton, Toshiyuki Hori, Christopher C.W.Hughes
  • 雑誌名: Int.Immunol. 17 ページ: 737-747
• [雑誌論文] Serological identification of adult T-cell leukaemia(ATL)-associated antigens. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masakatsu-Hishizawa, Kazunori Imada, Tomomi Sakai, Maki Ueda, Toshiyuki Hori, Takashi Uchiyama
  • 雑誌名: Br.J.Haematol. 130 ページ: 382-390
• [雑誌論文] TSLP-activated dendritic cells induce inflammatory response through OX40-ligand : a master switch of interleukin-10 and tumor necrosis factor-α (2005)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Ito, Yui-Hsri Wang, Omar Duramad, Toshiyuki Hori, Guy J Delespesse, Norihiko Watanabe, F.Xiao-Feng Qin, Zhengbin Yao, Wei Cao, Yong-Jun Liu
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 202 ページ: 1213-1223