ヒト高親和性IgE受容体β鎖発現制御機構の解析

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17607013
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 高橋 恭子 日本大学, 医学部, 助手 (70366574)
• 研究分担者: 松本 千幸 日本大学, 医学部, 助手 (10328734) ; 羅 智靖 日本大学, 医学部, 教授 (60230851)
• キーワード: アレルギー / IgE受容体 / 遺伝子 / 発現制御 / マスト細胞

研究概要

高親和性1gE受容体(FcεRI)は、アレルギー反応誘導の鍵となる役割を果たしている。FcεRIを構成するサブユニットのうち、β鎖は細胞内シグナルおよび受容体の細胞表面上への発現の両方を調節し、アレルギー反応を繊密に制御する分子である。
我々はこれまでに、ヒトβ鎖遺伝子の第4イントロン中の転写制御エレメントに、転写因子MZF-1がFHL3、NFYを含む高分子量複合体を形成して結合し、β鎖遺伝子の発現を抑制することを明らかにした。また、GM-CSFによりMZF-1の発現のみならず、FHL3の核移行が誘導されることを見出した。
今年度はまず、MZF-1/FHL3/NFYを含む複合体がどのような機構でβ鎖遺伝子の転写を制御するか解析した。NFYと結合することが報告されているヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)がβ鎖遺伝子の第4イントロン中のエレメントを含む領域と相互作用することをChIPアッセイにより示した。また、GM-CSF存在下で培養することにより、β鎖遺伝子と相互作用するヒストンのアセチル化が低下することを明らかにした。一方、GM-CSF存在下で培養したヒトマスト細胞株において、実際にβ鎖の発現が低下することを定量RT-PCRにより確認した。以上の結果から、MZF-1、FHL3を介してNFYさらにHDACがβ鎖遺伝子にリクルートされ、HDACによりヒストンが脱アセチル化されることによりβ鎖遺伝子の発現が抑制されることが示された。また、GM-CSF存在下では、MZF-1の発現とFHL3の核移行の誘導によりHDACのβ鎖遺伝子へのリクルートが促進され、ヒストンの脱アセチル化が進行してβ鎖遺伝子の発現が低下することが明らかとなった。
一方、以前に見出した転写抑制活性を持つ3'側非翻訳領域中の遺伝子領域について、欠失変異体を用いたレポーターアッセイにより、転写制御エレメントを特定した。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular mechanisms for transcriptional regulation of human high affinity IgE receptor β-chain gene induced by GM-CSF (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Hayashi, N., Kaminogawa, S., Ra, C.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 177(7) ページ: 4605-4611
• [雑誌論文] Genetic variants of the IgA Fc receptor (FcαR, CD89) promoter in chronic hepatitis C patients (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, A., Shimokawa, T., Moriyama, M., Komine, F., Amaki, S., Arakawa, Y., Ra, C.
  • 雑誌名: Immunogeneics 58'12) ページ: 937-946
• [雑誌論文] Growth suppression of human mast cells expressing constitutively active c-kit receptors by JNK inhibitor SP600125 (2006)
  • 著者名/発表者名: Wang, B., Tsukada, J., Higashi, T., Mizobe, T., Matsuura, A., Mouri, F., Sawamukai, N., Ra, C., Tanaka, Y.
  • 雑誌名: Genes to Cells 11(9) ページ: 983-992
• [雑誌論文] Silver activates mast cells through reactive oxygen species production and a thiol-sensitive store-independent Ca(2;) influx. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshimaru, T., Suzuki, Y., Inoue, T., Niide, O., Ra, C.
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 40(11) ページ: 1949-1959
• [雑誌論文] 3-O-(2,3-Dimethylbutanoyl)-13-O-decanoylingenol from Euphorbia kansui Suppresses IgE-Mediated Mast Cell Activation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nunomura, S., Kitanaka, S., Ra, C.
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 29(2) ページ: 286-290
• [雑誌論文] Mitochondrial Ca2+ flux is a critical determinant of the Ca2+ dependence of mast cell degranulation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, Y., Yoshimaru, T., Inoue, T., Ra, C.
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 79(3) ページ: 508-518
• [図書] アレルギー・免疫第13巻第6号 (2006)
  • 著者名/発表者名: 高橋恭子, 羅智靖
  • 総ページ数: 160
  • 出版者: 医薬ジャーナル社