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リン脂質は細胞膜の構成成分として位置づけられてきたが、リガンドとしての脂質、酵素基質としての脂質、タンパク質のモジュレーターとしての脂質、膜動態の変換を司る脂質、タンパク質の局在化シグナルとしての脂質など、非常に動的なシグナル発信分子としての役割が判明してきてきる。今回の申請では、「イノシトールリン脂質からのシグナル発信」をキーワードに、リン脂質によるシグナル発信の"きっかけ"は、細胞内・細胞間の不均等性、極性の創成であることを証明することを目的とした。
第一に上皮系細胞分化におけるPLCδ1の機能解析を行なった。PLCδ1は上皮系細胞で非常に発現が多い酵素である。申請者らはPLCδ1遺伝子欠損マウスを作製し、PLCδ1遺伝子欠損マウスの表皮では異常増殖が生じ、毛包の中程のbulgeに存在する表皮幹細胞が、毛包に分化できず、その代わりに表皮と脂腺に分化することが原因で、ヌードマウス様の毛のないマウスが生まれる事を明らかにしてきた。皮膚上皮系幹細胞自体が分化異常を示すのか(細胞側の異常)、または分化誘導する因子の分泌等の異常(微小環境の異常)かを明らかにするため、β-ガラクトシダーゼ発現マウスとPLCδ1遺伝子欠損マウスを交配することでβ-ガラクトシダーゼ発現PLCδ1遺伝子欠損マウスを作製し、分化の方向性を観察した所、当初はPLCδ1遺伝子欠損マウスの幹細胞の分化の異常は細胞側の性質のみに起因すると考えていたが、PLCδ1遺伝子欠損マウスからの皮膚上皮系幹細胞(Stem)を野生型の皮膚に移植した場合には毛包が形成されるのに対し、野生型の皮膚上皮系幹細胞をPLCδ1遺伝子マウスの皮膚に移植した場合には毛包が形成されなかった。このことは、PLCδ1遺伝子欠損マウスにおける分化異常は、幹細胞を取り巻く微小環境の異常が関与している可能性を示唆している。
また皮膚上皮系幹細胞の分化異常のシグナルを明らかにする目的で、マイクロアレイを行い、いくつかの興味深い分子を見出してきている。
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