非イノシトール型イノシトールリン脂質ミミックの創製研究

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17659027
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 周東 智 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (70241346)
• キーワード: イノシトールリン脂質 / PI3K / PLC / 細胞内情報伝達系 / 創薬リード

研究概要

イノシトールリン脂質は細胞内シグナル伝達系の重要な因子で、細胞増殖・癌化あるいは老化等に関与する。従って、イノシトールリン脂質の等価体として機能する分子は、細胞内シグナル伝達系解析のための生物学ツールあるいは創薬リードとして有用である。本研究では、イノシトールリン脂質のmyo-イノシトール骨格をC-グルコシドでミミックしたホシファチジルC-グルコシドを設計・合成し、その生物活性、特に重要なシグナル伝達分子であるホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)あるいはホスソリパーゼC (PLC)に対する阻害活性を調べ、イノシトールを基本骨格としない、構造的にも機能的にも斬新なイノシトールリン脂質等価体の創製を目的とする。
D-グルコースはmyo-イノシトール同様の6員環いす型構造とトランスジオールを有することから、D-グルコース構造でPI及びPIP_2のイノシトール部をミミック可能と推論し、さらに代謝的及び化学的安定性を考慮し、C-グルコシドを骨格とするPI及びPIP_2等価体を設計した。これらは、イノシトール3位に相当する位置(グルコース5位)に水酸基が存在しないここから、この部位を認識するPI及びPIP_2の重要な代謝酵素であり、また制癌剤分子標的と想定されるPI3Kの阻害剤となることを期待した。
本年度は合成が比較的容易と考えられる3,4位にリン酸基を持たない目的物の合成を目指して研究を進めた。先ず、目的物の極性頭部に相当するa-及びb-C-グルコシドとして、アノマー位立体と側鎖炭素鎖長の異なる6種を合成した。さらに、ホスホリパーゼ(PLD)の触媒するホスファチジル基転移反応により、グリセロリン酸との縮合を種々検討した。その結果、収率的には改善の余地があるものの、目的のホシファチジルC-グルコシドが生成することを確認できた。

研究成果

• [雑誌論文] A systematic study of C-glucoside trisphosp hates as myo-inositol trrisphosp hate receptor ligands. Synthesis of β-C-glucoside trisphosphates based on the conformational restriction strategy. (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Terauchi., et al.
  • 雑誌名: J.Med.Chem. in press
• [雑誌論文] Efficient synthesis of β-C-glucosides via radical cyclization with a silicon tether based on the conformational restriction strategy. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Terauchi., et al.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 46 ページ: 6555-6558
• [雑誌論文] Amplification of depolarization-induced and ryanodine-sensitive cytosolic Ca^<2+> elevation by synthetic carbocyclic analogues of cyclic ADP-ribose and their antagonistic effects in NG108-15 neuronal cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Hashii., et al.
  • 雑誌名: J.Neurochem 94 ページ: 316-323
• [雑誌論文] Synthesis of stable and cell-type selective analogues of cyclic ADP-ribose, a Ca^<2+>-mobilizing second messenger. Structure-activity relationship of the N1-ribose moiety. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Kudoh., et al.
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 127 ページ: 8846-8855
• [雑誌論文] Radical hydrogen abstraction-cyclization with a 2-bromovinylsilyl group as a bifunctional tether. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Sukeda., et al.
  • 雑誌名: Tetrahedron, 61 ページ: 7865-7873
• [雑誌論文] Synthesis biological activity of cyclic ADP-carbocyclic-ribose analogs: Structure-activity relationship and conformational analysis of the N1-carbocyclic-ribose moiety. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Kudoh., et al.
  • 雑誌名: Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 24 ページ: 655-658
• [雑誌論文] Synthesis and biological activity of 4",6"-unsaturated cyclic ADP-carbocyclic-ribose. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Kudoh., et al.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Symposium Series 49 ページ: 25-26