薬物代謝酵素フラビン含有モノオキシゲナーゼがもたらす薬物相互作用と疾病の個人差

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17659038
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
• 研究分担者: 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 助手 (90307075) ; 青山 隆彦 昭和薬科大学, 薬学部, 助手 (70384633) ; 岩野 俊介 北海道大学, 大学院薬学研究科, 助手 (80374560) ; 宇野 泰広 北海道大学, 大学院薬学研究科, 寄附講座教員 (90372276) ; 鎌滝 哲也 北海道大学, 大学院薬学研究科, 教授 (00009177)
• キーワード: FMO3 / 個人差 / トリメチルアミン / 薬物相互作用 / 体臭 / 遺伝子多型

研究概要

薬物代謝酵素フラビン含有モノオキシゲナーゼ(FMO)3の機能低下は,食品由来トリメチルアミンの酸化的代謝(無臭化)が不十分であり,悪臭を放つトリメリチルアミン尿症(魚臭症候群)の原因とされている.しかしながら,日本人についてのFMO3の情報はほとんど得られていない.そこで,日本人においてトリメチルアミン尿症の原因となるFMO3遺伝子の新規遺伝子変異を探索することを目的に、低いFMO3代謝効率を示した日本人被験者のFMO3遺伝子の家系解析を行った。被験者の家系解析からアミノ酸置換を伴う新規FMO3遺伝子変異であるThr201Lys, Arg205CysおよびMet260Valを見出した.さらに、ストップコドンを引き起こす新規FMO3遺伝子変異であるCys197StopおよびArg500Stopを見出した.これらの遺伝子変異は,一塩基の変異による遺伝子多型であり,欧米人において報告されていない変異であった.Arg205Cys遺伝子変異がFMO3タンパク質の酵素活性に影響を与えるか否かを確認するため,野生型およびArg205Cys変異型FMO3を大腸菌に発現させ,FMO3のトリメチルアミン酸化酵素活性を測定した.その結果,野生型および変異型FMO3のKm値は約40μMと同程度の値を示したが,Arg205Cys変異型FMO3のVmax値は野生型に比較して,約25%に低下した.これらの結果から,今回見出された日本人特有のFMO3遺伝子多型が,日本人におけるトリメチルアミン尿症の原因の一つであることが明らかとなった.

研究成果

• [雑誌論文] Mechanisms of chemopreventive effects of 8-methoxypsoralen against 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone-induced mouse lung adenomas. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, M.et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 26 ページ: 1947-1955
• [雑誌論文] CYP2A6 is a principal enzyme involved in hydroxylation of 1,7-dimethylxanthine, a main caffeine metabolite, in humans. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kimura M.et al.
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos. 33 ページ: 1361-1366
• [雑誌論文] Mild trimethylaminuria observed in a Japanese cohort with liver damage. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H.et al.
  • 雑誌名: Am.J.Med. 118 ページ: 803-805
• [雑誌論文] Three novel single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the FMO3 gene in a Japanese population.
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M.et al.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. (In press)
• [雑誌論文] Species differeneces in the hydrolase activities toward OT-7100 responsible for different bioavailability in rats, dogs, monkeys and human.
  • 著者名/発表者名: Kuribayashi, S.et al.
  • 雑誌名: Xenobiotica (In press)
• [雑誌論文] Activities of rat cytochrome P450 3A and 2C isoforms are increased in vivo by magnesium sulfate as evidenced by enhanced oxidation of bupivacaine and testosterone in liver microsomes.
  • 著者名/発表者名: Saito, M.et al.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet (In press)
• [図書] 薬学教科書シリーズ (2005)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史ら
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 東京化学同人