炎症性骨吸収抑制薬による骨形成促進作用の検討

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17659584
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 青木 和広 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助手 (40272603)
• キーワード: TNFアンタゴニスト / 骨芽細胞増殖分化亢進 / 炎症性骨破壊部位 / ペプチド担体

研究概要

BMP(Bone morphogenic protein)は局所における骨誘導能がありながら、歯科分野において実用化にいたっていない。我々はTNFアンタゴニストであるWP9QYペプチド(W9)の骨破壊抑制効果を関節炎モデルや歯周病菌による骨破壊モデルなどを用いて示してきた。骨形成過程には骨芽細胞の増殖分化が必須であるが、炎症部位において放出されるTNF-αがこの骨芽細胞の増殖分化を抑制することから、TNFアシタゴニストであるW9がBMP誘導の骨形成を促進するという仮説を立てた。まず初めに我々はW9の最適な薬物担体を検討した。なぜならばW9には1.ペプチドであるがゆえの分解されやすさ2.中性よりわずかな酸性環境下(pH7.0)でも凝集をはじめてしまう不安定さという2つの問題点があり、歯周病の骨欠損部への応用を考える場合,浸透圧ポンプを埋めるわけにもいかず、また炎症部位は酸性環境に傾くためW9は凝集を起こし効力を持たなくなると考えられたためである。ひとつの候補としてナノゲルエンジニアリングを応用した担体を検討したところW9はその単体に酸性環境下でもきれいに溶け込み粒子サイズが大きくなることはなかった。また、その担体を骨吸収モデルである低Ca食飼育マウスに皮下殺与したところ、3時間おきに8回打たないと効かなかったがW9が一日2回の投与で効果を発揮した。現在、さらに担体を修飾してもっと効果が発揮される担体を検討中であるが、まずこの担体を利用してBMPとW9を溶け込ませて、局所における骨形成誘導能に対するW9の効果を検討する予定である。なお、この結果は特許申請するために公表を差し控えてください(別紙参照)。

研究成果

• [雑誌論文] A TNF-□ antagonist inhibits inflammatory bone resorption induced by Porphyromonas gingivalis infection in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki.Y, Aoki K, Saito H, Umeda M, Nitta H, Baron R, Ohya K
  • 雑誌名: Journal of Periodontal Research 41 ページ: 81-91
• [雑誌論文] Regional distinctions in cortical bone mineral density measured by pQCT can predict alterations in material property at the tibial diaphysis of the Cynomolgus monkey. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kiichi Nonaka, Satoshi Fukuda, Kazuhiro Aoki, Takashi Yoshida, Keiichi Ohya
  • 雑誌名: Bone 38 ページ: 265-272
• [雑誌論文] Subcutaneous Injections of a TNF-□ Antagonistic Peptide Inhibit Both Inflammation and Bone Resorption in Collagen-Induced Murine Arthritis. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Kojima, K.Aoki, K.Nonaka, H.Saito, M.Azuma, H.Iwai, B.J.Varghese, H.Yoshimasu, R.Baron, K.Ohya, T.Amagasa
  • 雑誌名: Journal of Dental and Medical Sciences 52(1) ページ: 91-99
• [雑誌論文] Inhibition of RANKL-induced Osteoclastogenesis by(-)-DHMEQ, a Novel NF-_KB Inhibitor, Through Downreaulation of NFATc1. (2005)
  • 著者名/発表者名: H.Takatsuna, M.Asagiri, T.Kubota, K.Oka, T.Osada, C.Sugiyama, H.Saito, K.Aoki, K.Ohya, H.Takayanagi, K.Umezawa
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 20(4) ページ: 653-662
• [雑誌論文] RANKL/RANKシグナル伝達阻害剤. (2005)
  • 著者名/発表者名: 青木和広, 大谷啓一
  • 雑誌名: 日本臨床 63 (9) ページ: 1620-1626
• [雑誌論文] Effectiveness of Extracted-teeth as Bone Substitute : Application to Parietal Bone Defects in Rabbits.
  • 著者名/発表者名: K.Tint, H.Kondo, S.Kuroda, T.Fujimori, K.Aoki, K.Ohya, S.Kasugai
  • 雑誌名: Journal of Oral Tissue Engineering (In Press)
• [雑誌論文] Bovine deciduous dentine is more susceptible to osteoclasic resorption than permanent dentine : results from quaititative analyses.
  • 著者名/発表者名: Varghese BJ, Aoki K, Shirnokawa H, Ohya K, Takagi Y
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism (In Press)
• [雑誌論文] A Peptide Mimicking a TNF Receptor Loop Blocks RANKL-induced Signaling, Bone Resorption and Bone Loss.
  • 著者名/発表者名: K.Aoki, H.Saito, C.Itzstein, M.Ishiguro et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation (In Press)