| 研究概要 |
1.p62(A170)欠失皮膚線維芽細胞,および患者皮膚線維芽細胞を用いた細胞レベルでの研究.
p62(A170)欠失皮膚線維芽細胞および正常細胞に,GFP付加異常Htt, GFP付加正常Httを発現させ凝集体の形成過程を,経時的に蛍光顕微鏡で観察した.また,p62(A170),ユビキチン等の免疫染色を行った.この実験で,異常Httがp62(A170)発現量を増加させることを明らかにし,Httの細胞内処理にp62(A170)が要求されることが示唆された.また,同様の細胞内構造物が患者由来の線維芽細胞でも認められた.同時に患者由来細胞ではプロテアソーム活性が低下していること,カテプシン活性が上昇していることを確認した.
2.p62(A170)の発現誘導システムの検討
パーキンソン病治療薬であるdeprenylが,ヒト細胞においてPI3K-Nrf2システムを介してp62(A170)の発現量を増加させることを確認した.このシステムはp62(A170)の発現量増加のみならず,種々の抗酸化蛋白群の発現量を増加させることも見い出し,ハンチントン病(HD)など神経変性疾患に対しての有望な細胞保護システムと考えられた.これに関してはすでに論文発表した(Nakaso-K, et al., BBRC 2006).
3.p62(A170)K0マウスとHDモデルマウスの交配による,臓器レベル,個体レベルでの研究.
上記2種のマウスの交配により,p62(A170)を欠失し,かつ異常Httを有するモデルマウスが生誕する.現在,2種のマウスの交配に成功し,目的とするマウスがすでに生誕,形態学(電顕を含む)、免疫組織化学による検討を行っている.また,個体レベルの現象として歩行異常などの神経症状,寿命の長短も検討中である.
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