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2007 年度 実績報告書

難治性疼痛におけるグリア細胞活性化の分子的基盤

研究課題

研究課題/領域番号 17689042
研究機関九州大学

研究代表者

津田 誠  九州大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (40373394)

キーワード神経因性疹痛 / ミクログリア / 脊髄後角 / アロディニア / P2X4 受容体 / インターフェロン / Lyn チロシンキナーゼ
研究概要

正常動物の脊髄腔内ヘインターフェロンγ(IFNγ)を投与することで,脊髄ミクログリアの活性化および持続的なアロディニア(難治性疼痛様の痛み行動)が発現した.脊髄におけるIFN γ受容体(IFN γ R)の発現細胞をin situ hybridization法により検討したところ, IFN γ R mRNAはミクログリアに特異的に検出された.さらに,IFN γによるアロディニアは,ミクログリアの活性化を抑制するミノサイクリンによりほぼ完全に抑制された.したがって,IFN γはミクログリアに発現するIFN γ Rを刺激して,ミクログリアを活性化し,持続的なアロディニアを誘導することが示唆された.そこで,実際の難治性疼痛モデル(Chungモデル)におけるIFNγの役割を, IFN γ R欠損マウス(IFN γ R-KO)を用いて検討した.野生型マウスでは神経損傷後にアロディニアの発症およびミクログリア活性化が認められたが,IFNγR-KOでは両者とも著明に抑制されていた.以上の結果は,IFN γが難治性疼痛時におけるミクログリアの活性化因子として重要な役割を果たしている可能性を示唆している.
P2×4受容体発現増加因子としてfibronectin(FN)を同定した.本年度は, FNによるP2×4発現増加分子メカニズムを明らかにすべく,Srcファミリーキナーゼ(SFK)に注目した.ミクログリア培養細胞において,Lynキナーゼが主なSFK分子であること,さらに脊髄における発現細胞もミクログリアに特異的であることを明らかにした.さらに,Chungモデルの脊髄では, Lynの発現がミクログリア特異的に増加した.Lynの役割を検討するため, Lyn欠損マウス(Lyn-KO)を用いた.野生型マウスでは神経損傷後にアロディニアの発症およびP2×4の発現増加が認められたがLyn-KOでは両者とも有意に抑制されていた.さらに,Lyn-KOミクログリア培養細胞では, FNによるP2×4発現増加が完全に抑制されていた.以上の結果から,Lynは難治性疼痛時のP2×4発現増加に必須な細胞内シグナル分子であることが示唆された.

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2008 2007 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Lyn tyrosine kinase is required for P2X_4 receptor upregulation and neuropathic pain after peripheral nerve injury.2008

    • 著者名/発表者名
      Tsuda, M・Tozaki-Saitoh, H・Masuda, T・Toyomitsu, E・Tezuka, T・Yamamoto, T・Inoue, K
    • 雑誌名

      Glia 56

      ページ: 50-58

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Activation of dorsal horn microglia contributes to diabetes-induced tactile allodynia via extracellular signal-regulated protein kinase signaling.2008

    • 著者名/発表者名
      Tsuda, M・Ueno, H・Kataoka, A・Tozaki-Saitoh, H・Inoue, K
    • 雑誌名

      Glia 56

      ページ: 378-386

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fibronectin/integ system is involved in P2X(4) receptor upregulation in the spinal cord and neuropathic pain after nerve injury.2008

    • 著者名/発表者名
      Tsuda, M・Toyomitsu, E・Komatsu, T・Masuda, T・Kunifusa, E・Nasu-Tada, K・Koizumi, S・Yamamoto, K・AndoJ・Inoue, K
    • 雑誌名

      Glia 56

      ページ: 579-585

    • 査読あり
  • [雑誌論文] P2Y_12 receptors in spinal microglai are required for neuropathic pain after peripheral nerve injury.2008

    • 著者名/発表者名
      Tozaki-Saitoh, H・Tsuda, M・Miyata, H・Ueda, K・Kohsaka, S・Inoue, K
    • 雑誌名

      J Neurosci (in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] UDP acting at P2Y(6) receptors is a mediator of microglial phagocytosis.2007

    • 著者名/発表者名
      S, Koinmi・Y, Shigernoto-Mogami・K, Nasu-Tada・Y, Shinozaki・K, Ohsawa・M, Tsuda・B.V., Joshi・K.A., Jacobson・S, Kohsaka・K, Inoue
    • 雑誌名

      Nature 446

      ページ: 1091-1095

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-term potentiation of neuronal excitation by neuron-glia interactions in the rat spinal dorsal horn.2007

    • 著者名/発表者名
      Ikeda, H・Tsuda, M・Inoue, K・Murase, K
    • 雑誌名

      Eur J Neurosci 25

      ページ: 1297-1306

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reduced pain behaviors and ERK activation in primary sensory neurons by peripheral tissue injury in mice lacking platelet-activating factor receptor.2007

    • 著者名/発表者名
      Tsuda, M, et. al.
    • 雑誌名

      J Neurochem 102

      ページ: 1658-1668

    • 査読あり
  • [雑誌論文] P2X receptors-mediated cytosolic phospholipase A_2 activation in primary afferent sensory neurons contributes to neuropathic pain.2007

    • 著者名/発表者名
      Tsuda, M・Hasegawa, S・Inoue, K
    • 雑誌名

      J Neurochem 103

      ページ: 1408-1416

    • 査読あり
  • [学会発表] ミクログリアに発現するATP受谷容体と神経因性疼痛2008

    • 著者名/発表者名
      津田誠, 齊藤秀俊, 井上和秀
    • 学会等名
      第81回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2008-03-17
  • [学会発表] Src-family tyrosine kinase Lyn in microglia contributes to neuropathic pain after peripheral nerve injury2007

    • 著者名/発表者名
      Tsuda, M・Masuda, T・Tezuka, T・Kitano, J・Yamamoto, T・Inoue, K
    • 学会等名
      37th Annual Meeting Sociery for Neurscience
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 年月日
      2007-11-04
  • [学会発表] Mechanisms underlying neuropathic pain through spinal microglia2007

    • 著者名/発表者名
      津田 誠
    • 学会等名
      第50回日本神経化学会大会/Neuro2007
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-09-11
  • [備考]

    • URL

      http://210.233.60.66/~yakkou/

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公開日: 2010-02-04   更新日: 2016-04-21  

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