APP細胞内領域断片のリン酸化による細胞内情報伝達経路の制御機構解明

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17790046
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 中矢 正 北海道大学, 大学院薬学研究院, 助手 (50374559)
• キーワード: アルツハイマー病 / APP / リン酸化 / AICD / FE65

研究概要

アルツハイマー病(AD)原因因子APP(Amyloid precursor protein)は一回膜貫通型蛋白質であり、細胞外領域及び膜内領域において二回の切断を受けた後、大きな細胞外領域断片、AD原因物質Aβ及び短い細胞内領域断片(APP intracellular domain ; AICD)を生成する。近年の報告においてAICDが核内に移行し、遺伝子転写に関わることが示唆されてきた。本研究ではAICDのリン酸化に着目し、遺伝子転写に関わる機能について探索した。その結果、1.マウス脳組織においてリン酸化型AICDと非リン酸化型AICDが存在し、核内においては非リン酸化型AICDのみが存在すること、2.これまでAICDの核内移行には細胞内アダプター分子FE65が必須であると考えられてきたが、FE65非依存的にAICDが核内移行しうること、3.膜上に存在するAPP全長が定常的にFE65を捕捉しており、膜上のAPPがリン酸化されることによって、捕捉していたFE65が細胞質側に放出されることを見いだした。これまでの知見においてFE65はAICDの転写促進活性の補因子と考えられており、この制御機構によってFE65の細胞内局在が制御されていることを明らかとした。上記に述べたAPPのリン酸化はAPP695アイソフォームの668番目のスレオニン(Thr668)で生じるが、このThrをアラニンに置換したマウス(APP T668A knock-in mouse)について生成するAβ量を測定したところ、野生型に比較してAβ量に変化が認められないことが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] Physiological mouse brain Aβlevels are notrelated to the phosphorylation state of threonine-668 of Alzheimer's APP. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano Y, Nakaya T, Pedrini S, Takeda S, Iijima-Ando K, Iijima K, Mathew PM, Itohara S, Gandy S, Suzuki T
  • 雑誌名: PLoS ONE 1 ページ: e51
• [雑誌論文] Metabolism of the Amyloid beta-Protein Precursor in the X11L-deficient Mouse Brain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano Y, Syuzo-Takabatake A, Nakaya T, Saito Y, Tomita S, Itohara S, Suzuki T
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 37853-37860
• [雑誌論文] Role of APP phosphorylation in FE65-dependent gene transactivation mediated by AICD. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakaya T, Suzuki T
  • 雑誌名: Genes to Cells 11 ページ: 633-645
• [雑誌論文] Trafficking of Alzheimer's Disease-Related Membrane Proteins and Its Participation in Disease Pathogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Araki Y, Yamamoto T, Nakaya T
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 139 ページ: 949-955
• [図書] APPの機能と代謝(医学のあゆみ) (2007)
  • 著者名/発表者名: 中矢正, 鈴木利治(分担執筆)
  • 総ページ数: 5 (349-354)
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社