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1.pregnancy-associated plasma protein-A(PAPP-A)の関節炎治療効果の検討:
サイクリン依存性キナーゼインヒビター(CDKI)のp16^<INK4a>(p16)やp21^<Cip1>(p21)による関節内遺伝子治療は関節リウマチ(RA)のモデル動物の関節炎を改善させた。RA滑膜組織特異的にp16を発現誘導できればRAの治療効果があると考え、RA由来滑膜細胞(RSF)にp16を発現誘導させる分子経路を検討した。その中で、胎盤由来糖蛋白のPAPP-Aがp16のプロモーター活性を亢進させ、RSFの増殖を抑制した。そこで、ヒトPAPP-Aアデノウイルスを作成し、ラットアジュバント関節炎に投与すると関節炎はやや軽度になった。そこで、ウイルスをプラーキングし、PAPP-Aタンパクを高発現するウイルス株を精製した。又、PAPP-A組換えタンパクを作成中であり、これらをRAのモデル動物に投与する。
2.CDKI療法の効果発現機序の詳細な解析:
RSFにp21を強制発現させると、type I interleukin-1 receptor発現低下や、c-Jun N-terminal kinaseのキナーゼ活性抑制によりmatrix metalloproteinase(MMP)-3やmacrophage chemoattractant protein(MCP)-1産生を抑制した。しかし、p16や低分子化合物のCDK4阻害剤は、これらの機序によらず、CDK4/6のキナーゼ活性抑制自体によってMMP-3やMCP-1産生を抑制した。又、CDK4/6阻害によるMMP-3産生抑制は、Rb依存性と非依存性の経路があった。つまり、CDKIは様々な経路を介して炎症性メディエーターの発現を制御し、低分子CDK4阻害剤を関節炎治療に応用する基礎的知見となった。
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