|
関節リウマチ(RA)動物モデルにサイクリン依存性キナーゼ阻害因子(CDKI)遺伝子を関節内導入すると、滑膜増生が抑制され関節炎が改善される。したがって、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)の阻害薬によっても関節炎が抑制されると期待される。しかしながら、CDKI分子は細胞周期を抑制するのみだけでなく免疫作用も調節する。そこで、臨床試験により比較的安全であることがわかっているpan-CDK阻害薬および新たに合成したCDK4/6選択的阻害薬を用いて低分子化合物CDK阻害薬の関節炎への効果を検討した。両低分子化合物CDK阻害薬共にin vitroでの滑膜線維芽細胞の増殖を抑制し、RAモデルマウス関節炎を抑制した。この関節炎抑制効果は免疫反応の抑制ではなく滑膜増殖抑制によるものであると考えられた。以上より、低分子CDK阻害薬は既存の抗リウマチ薬とは作用点が異なる新たな抗リウマチ薬となりうると考えられた。また、このようなRAに対する細胞周期制御療法を行う際に興味がもたれるのは、滑膜の内因性CDKIが関節炎の病態、特に滑膜増殖の抑制に関与しているかどうかである。そこで、内因性CDKIが存在しないノックアウトマウスで関節炎がどのようになるかを解析した。遺伝子改変により内因性p21^<Cip1>をもたないp21^<Cip1>ノックアウトマウス(p21^<Cip1>KO)に関節炎を誘導し、正常マウスに誘導した関節炎と比較検討した。関節炎スコア、病理組織学的検査ともにp21^<Cip1>KOで関節炎の憎悪する傾向を認めた。しかしながら、血清中抗体価、抗原刺激に対するT細胞反応性には差を認めなかった。以上から、内因性p21^<Cip1>はリンパ球反応性の抑制ではなく、関節での滑膜線維芽細胞の増殖抑制作用などにより関節炎を抑制していると考えられた。
|
