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これまでに双極性障害モデルマウス確立のため作製された脳内mtDNA変異蓄積マウスにおける細胞内Ca^<2+>制御機能を調べてきた。野生型に対し、変異マウスの海馬神経細胞では、アゴニスト刺激によるIP_3産生を介した細胞内Ca^<2+>増強の減弱が観察された。また、単離脳ミトコンドリア分画を用いたCa^<2+>輸送機能測定の結果では、変異マウスではCa^<2+>投与によるmitochondrial permeability transition pore (mPTP)開口までの閾値量(Ca^<2+>取り込み容量)は正常であるが、取り込み速度亢進が示唆された。この結果は、核遺伝子にコードされる蛋白質のみから構成されるComplex IIの基質となるコハク酸を用いた測定では観察されず、mtDNAにコードされる蛋白質(Complex I)を含む一連の電子伝達系を動かす基質であるグルタミン酸を用いた場合に観察された。この所見は、変異マウスミトコンドリアにおけるCa^<2+>取り込み速度亢進が、mtDNA変異蓄積に起因する機能変化であることを支持している。mPTP関連分子は、アデニンヌクレオチド輸送体、電位依存性陰イオンチャネル、シクロフィリンD (CyP-D)と考えられている。CyP-DとANT-1との結合阻害剤であるシクロスポリンA (CsA)はmPTP開口のCa^<2+>感受性を調節することが報告されていることから変異マウスミトコンドリアにおけるCa^<2+>取り込み異常に関連すると思われた。野生型マウス由来ミトコンドリアへのCsA投与により、取り込み速度亢進が確認され、変異マウスの脳ミトコンドリアにおけるCa^<2+>取り込み速度亢進とmPTP開口との関与が示唆された。mtDNA変異を起因としたCyP-D/ANT-1の結合阻害がミトコンドリアにおけるCa^<2+>取り込み速度亢進に関与し、神経細胞内Ca^<2+>シグナル変化に影響を及ぼすことが示唆された。
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