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末梢感覚器官からの感覚入力を受容する大脳皮質の第4層のニューロンは領野特有の神経回路形成において中心的な機能をもつと考えられているが、第4層ニューロンの分化機構についてはこれまで不明な点が多く残されてきた。本研究は哺乳類で高度に保存され、細胞構築の違いが明瞭である一次体性感覚野に焦点をあて、大脳皮質第4層ニューロンの分化と領野の決定機構を明らかにすることを目的とした。今年度は前年度までの結果をふまえ、第4層ニューロンの分化を制御する分子実体を明らかにするために、フォークヘッド型転写因子Foxg1の遺伝子発現操作およびCRISPR/Cas9システムを用いたCOUP-TFIの制御配列のノックアウトマウスを作製し、Foxg1とCOUP-TFIが大脳皮質第4層ニューロン分化において相補的な機能をもつことを明らかにした。さらに経時トランスクリプトーム解析により、これらの転写制御ネットワークの上流にはたらく分子としてEgr因子群を新たに同定し、発生期マウス大脳皮質におけるEgr遺伝子の機能欠失および過剰発現がそれぞれFoxg1とCOUP-TFI遺伝子発現の表現型と連携していることが示され、大脳皮質第4層ニューロンの分化を規定する早期の分子ネットワークが明らかにされた。これらの一連の解析から、Egr-Foxg1-COUP-TFIを介した4層ニューロン分化における転写ネットワークとその制御の分子実体が明らかになり、大脳皮質一次感覚野特有の神経回路形成のメカニズムが明らかになった。
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