酸化ストレス応答転写因子ＮＲＦ２によるイオウ代謝を介した抗老化作用の検討

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17F17116
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 本橋 ほづみ 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00282351)
• 研究分担者: ALAM MD. MORSHEDUL 東北大学, 加齢医学研究所, 外国人特別研究員
• 研究期間 (年度): 2017-07-26 – 2019-03-31
• キーワード: イオウ代謝 / ミトコンドリア / NRF2

研究実績の概要

酸化ストレス応答の鍵因子であるNRF2は、シスチントランスポーターxCTをコードするSLC7A11遺伝子を活性化して細胞へのイオウ供給を促進する。申請者らは最近、細胞内のチオール基（-SH）の多くが、複数のイオウ原子を抱え込んだ状態であるポリスルフィド基（-S-(S)n-H）として存在すること、タンパク質機能がポリスルフィド化を介して制御されうること、さらに、ポリスルフィド化の障害がミトコンドリア機能を低下させることを見いだした。そこで、本研究では、NRF2によるイオウ代謝促進作用が細胞内ポリスルフィドレベルに及ぼす影響を検討し、健全なミトコンドリア機能の維持におけるNRF2の貢献を明らかにする。そして、NRF2の活性化によるイオウ代謝の促進とミトコンドリア機能の改善が有効な抗老化作用をもたらすかを、アルツハイマー病モデルマウスを用いて検討する。
本年度は、NRF2によるSLC7A11遺伝子の発現制御がイオウ代謝の下流で制御されることを見いだした。具体的にはミトコンドリア酵素であるSQR遺伝子欠損状態においてSLC7A11が活性化すること、これがおそらくはSQRがもたらす活性イオウ種の増加に伴うERストレスの結果ATF4が活性化したものと予想される。また、NRF2が活性化しているがん細胞において、イオウの酸化が亢進していることを見いだした。これは、ミトコンドリアにおけるイオウ代謝の一部がNRF2により促進されており、エネルギー産生の効率化に貢献し、がん細胞の薬剤耐性を支えているものと予想している。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初はNRF2の活性化によりシスチントランスポーター（SLC7A11）が活性化することで、細胞内へのシスチンの取り込み増加、細胞内のシステイン量の増加によって、ミトコンドリアでのイオウ代謝促進とエネルギー産生効率の改善がみられるものと予想した。そこで、SLC7A11の遺伝子発現制御機構に重点をおいて研究を進める予定であった。しかし、NRF2の活性化したがん細胞とNRF2の活性化がみとめられないがん細胞での代謝物を調べているうちに、NRF2のイオウ代謝における作用点がミトコンドリア内に存在することを示唆する結果がえられてきた。そこで、細胞からミトコンドリアを単離して代謝物を検討したところ、やはり、ミトコンドリア自体にNRF2活性化による、イオウ代謝を変化させる何らかの影響があることがわかった。そこで、現在は、ミトコンドリア内での変化をもたらすNRF2の下流因子の同定にむけて、siRNAスクリーニングの準備を開始した。

今後の研究の推進方策

NRF2によるミトコンドリア機能改善の鍵となる下流因子の同定を最速で進める。この因子が同定でき次第、NRF2の活性化したがん細胞や、マウス個体においてloss of function studyを行い、その意義を明らかにする。また、同時に、当該因子のNRF2による遺伝子発現制御機構についても明らかにする。さらに、アルツハイマー病モデルマウスにおけるミトコンドリア機能とイオウ代謝についても検討を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Nucleomethylin deficiency impairs embryonic erythropoiesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami Shohei、Suzuki Takuma、Yokoyama Wataru、Yagi Satoko、Matsumura Keita、Nakajima Yuka、Harigae Hideo、Fukamizu Akiyoshi、Motohashi Hozumi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 163 ページ: 413～423
  • DOI: 10.1093/jb/mvx086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic activation of NRF2 alleviates lethal autoimmune inflammation in Scurfy mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Murakami S, Biswal SS, Sakaguchi S, Harigae H, Yamamoto M, Motohashi H
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 37 ページ: -
  • DOI: 10.1128/MCB.00063-17
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IL-11 contribution to tumorigenesis in an NRF2 addiction cancer model (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H、Onodera Y、Murakami S、Suzuki T、Motohashi H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 ページ: 6315～6324
  • DOI: 10.1038/onc.2017.236
  • 査読あり
• [雑誌論文] NRF2 activation impairs quiescence and bone marrow reconstitution capacity of hematopoietic stem cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami S, Suzuki T, Harigae H, Romeo PH, Yamamoto M, Motohashi H
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 37 ページ: -
  • DOI: 10.1128/MCB.00086-17
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Low-Dose Irradiation Promotes Persistent Oxidative Stress and Decreases Self-Renewal in Hematopoietic Stem Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Rodrigues-Moreira S, Moreno SG, Ghinatti G, Lewandowski D, Hoffschir F, Ferri F, Gallouet A-S, Gay D, Motohashi H, Yamamoto M, Joiner MC, Gault N, Romeo P-H
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 20 ページ: 3199～3211
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.09.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 promotes proplatelet formation of megakaryocytes via tau (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Taiki、Uchida Chiyoko、Shimizu Ritsuko、Motohashi Hozumi、Uchida Takafumi
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 493 ページ: 946～951
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaike T, Ida T, Wei FY, Nishida M, Kumagai Y, Alam MM, Ihara H, Sawa T, Matsunaga T, Kasamatsu S, Nishimura A, Morita M, Tomizawa K, Nishimura A, Watanabe S, Inaba K, Shima H, Tanuma N, Jung M, Fujii S, Watanabe Y, Ohmuraya M, Nagy P, Feelisch M, Fukuto JM, Motohashi H
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 ページ: 1177
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01311-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 環境応答の転写制御シグナル―KEAP1-NRF2制御系― (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木琢磨、本橋ほづみ
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 72 ページ: 703～709
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Keap1-Nrf2 System:a Thiol-Based Sensor-Effecotr Apparatus for the Maintenance of Redox Homeostasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H
  • 雑誌名: Physiological Review 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] KEAP1-NRF2制御系による酸化ストレス応答と抗老化作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 35 ページ: 3369～3373
  • 査読あり
• [学会発表] NRF2依存性がん細胞におけるNRF2による転写活性化機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡崎慶斗、安澤隼人、勝岡史城、田高周、元池育子、山本雅之、木下賢吾、関根弘樹、本橋ほづみ
  • 学会等名: 新学術領域研究「酸素生物学・ダイイングコード」合同若手会議
• [学会発表] アルコールデヒドロゲナーゼ５によるホルムアルデヒド解毒代謝機構とタンパク質ポリスルフィド化による制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井重元、笠松真吾、Md. Morshedul Alam、井田智章、守田匡伸、居原秀、西村明、松永哲郎、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第17回分子予防環境医学研究
• [学会発表] 活性イオウ分子種定量解析システムの開発と新しいシステインパースルフィド合成高エオの発見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井田智章、守田匡伸、魏研范、松永哲郎、西村明、居原秀、澤智裕、藤井重元、熊谷嘉人、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第17回分子予防環境医学研究
• [学会発表] ミトコンドリア/イオウ呼吸選択的Sulfide-quinone reductase （SQR:硫化水素キノン還元酵素）欠損マウスの開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、南嶋洋司、井田智章、松永哲郎、西村明、藤井重元、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第17回分子予防環境医学研究
• [学会発表] NRF2依存性がんにおけるイオウ代謝 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 日本学術会議公開シンポジウム「がんと代謝～新たな研究領域の創生から革新的な治療薬開発へ～」」
  • 招待講演
• [学会発表] 生体の酸化ストレス応答機構とその破綻がもたらす疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 八戸市医師会生涯教育講座
  • 招待講演
• [学会発表] NRF2依存性がんの成立と悪性化機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 日本消化器癌発生学会特別推進 理事長直轄プロジェクト「癌代謝からみた発癌・進展メカニズム解明の新展開」（基調講演）
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic and transcirpitonal features of NRF2 addicted cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Motohashi H
  • 学会等名: Cancer Colloquium XIII
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] NRF2依存性がんの成立と悪性化機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 京都大学放射線生物研究センターセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic features of NRF2 addicted cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Motohashi H
  • 学会等名: Cancer and Metabolism. Cold Spring Harbor Asia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Systemic activation of NRF2 alleviates lethal autoimmune inflammation in Scurfy mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Murakami S, Biswal SS, Sakaguchi S, Harigae H, Yamamoto M, Motohashi H
  • 学会等名: TFC Conference “Aging Science”
  • 国際学会
• [学会発表] Young AppNL-GF/NL-GF mice show a mild impairment of cognitive function:a preliminary report (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryoke R, Nonaka H, Saito T, Saido TC, Kawashima R, Motohash H.
  • 学会等名: TFC Conference “Bioinformatics and Preventive Medicine”
  • 国際学会
• [学会発表] アルコールデヒドロゲナーゼ５の酵素活性制御におけるタンパク質ポリスルフィド化の機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井田智章、笠松真吾、Md. Morshedul Alam、守田匡伸、居原秀、西村明、松永哲郎、藤井重元、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第17回日本NO学会学術集会
• [学会発表] システインtRNA合成酵素によるミトコンドリア形態および機能の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、井田智章、魏范研、西村明幸、守田匡伸、藤井重元、西田基宏、富澤一仁、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第17回日本NO学会学術集会
• [学会発表] Glucocorticoid receptor signaling represses antioxidant response by inhibiting NRF2-dependent histone acetylation (2017)
  • 著者名/発表者名: Alam MM, Okazaki K, Ota N, Kitamura H, Shima H, Igarashi K, Sekine H, Motohashi H
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部会第83回例会
• [学会発表] NRF2依存性がん細胞におけるNRF2による転写活性化機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡崎慶斗、安澤隼人、勝岡史城、田高周、元池育子、山本雅之、木下賢吾、関根弘樹、本橋ほづみ
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部会第83回例会
• [学会発表] イオウ呼吸とイオウストレス：哺乳類における新しいエネルギー代謝とレドックス病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章、西村明、井田智章、松永哲郎、守田匡伸、本橋ほづみ
  • 学会等名: 生理研オルガネラ研究会
• [学会発表] ポリサルファー化によるアルコール脱水素酵素５の酵素活性制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ、西村明、守田匡伸、Md. Morshedul Alam、井田智章、赤池孝章
  • 学会等名: 生理研オルガネラ研究会
• [学会発表] システイニルtRNA合成酵素によるミトコンドリア機能制御の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、井田智章、魏范研、澤智裕、守田匡伸、西村明、笠松真吾、田沼延公、藤井重元、島礼、居原秀、西田基宏、富澤一仁、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] アルコールデヒドロゲナーゼ5タンパク質ポリスルフィド化の酵素活性制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: Jung Minkyung、西村明、笠松真吾、Md. Morshedul Alam、井田智章、松永哲郎、藤井重元、居原秀、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] 新規システインパースルフィド合成酵素の同定と機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井田智章、守田匡伸、魏研范、松永哲郎、西村明、Jun Minkyung、赤司壮一郎、居原秀、澤智裕、藤井重元、熊谷嘉人、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] O-GlcNAcylation signal confers resistance to proteasome inhibitors on cancer cells by increasing NRF1 stability (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekine H, Okazaki K, Alam MM, Motohashi H
  • 学会等名: 第12回研究所ネットワーク国際シンポジウム
• [学会発表] IL-11 contributes to tumorigenesis in an NRF２ addiction cancer model (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H，Onodera Y，Suzuki T，Motohashi H
  • 学会等名: SfRBM 24th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] ニトロソグルタチオン還元酵素（GSNOR）選択的欠損マウスの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、西村明、笠松真吾、Md. Morshedul Alam、井田智章、守田匡伸、居原秀、藤井重元、下田翔、 西田基宏、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第90回日本生化学会大会
• [学会発表] NRF2活性化はKras変異を伴う肺腺がんへの炎症細胞浸潤を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 林真貴子、久我有祐美、本橋ほづみ、鈴木未来子、山本雅之
  • 学会等名: 第90回日本生化学会大会
• [学会発表] Pin1によるtauを介した巨核球胞体系性制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水泰希、菅原佑衣、広瀬恵子、清水律子、本橋ほづみ、内田千代子、内田隆史
  • 学会等名: 第90回日本生化学会大会
• [学会発表] Regulation of NRF2 activity for anti-inflammation and stem cell maintenance (2017)
  • 著者名/発表者名: Motohashi H
  • 学会等名: Tohoku Forum for Creativity “Aging Science: from Molecules to Society” Topic 1 “Aging Biology”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ポリスルフィド化によるアルコール脱水素酵素５(ADH5)の酵素活性制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: オルガネラ研究会2017
  • 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレス応答転写因子NRF2による抗炎症作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第17回日本抗加齢医学会総会 「老化の多様性とその代謝特性」
  • 招待講演
• [学会発表] KEAP1-NRF2制御系による抗酸化応答とエイジング (2017)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第44回日本毒性学会学術年会 シンポジウム「抗酸化レドックスと活性イオウによる解毒代謝機構の新展開」
  • 招待講演
• [学会発表] KEAP1-NRF2システムと発がん (2017)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第14回日本病理学会カンファランス
  • 招待講演
• [学会発表] Oxidative stress response and metabolic regulation by KEAP1-NRF2 system in cancers (2017)
  • 著者名/発表者名: Motohashi H
  • 学会等名: 第28回日本消化器癌発生学会総会・第9回国際消化器癌発生会議 シンポジウム「癌代謝を考えるー臨床応用への展開を目指して」（基調講演）
  • 招待講演
• [学会発表] KEAP1-NRF2 system for cytoprotection and cancer malignancy (2017)
  • 著者名/発表者名: Motohashi H
  • 学会等名: Vermont Hematology/Oncology Rounds, College of Medicine, University of Vermont
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Significant contribution of reactive sulfur metabolism to the mitochondrial function (2017)
  • 著者名/発表者名: Motohashi H
  • 学会等名: 第90回日本生化学会大会 シンポジウム「活性イオウ種を介したレドックスシグナリングとエネルギー変換」
  • 招待講演