心血管系におけるペプチド分解酵素ＤＰＰＩＩＩの生理学的・病理学的役割と分子機構

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17F17418
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 扇田 久和 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (50379236)
• 研究分担者: PANG XIAOLING 滋賀医科大学, 医学部, 外国人特別研究員
• 研究期間 (年度): 2017-11-10 – 2020-03-31
• キーワード: 糖尿病 / ペプチダーゼ / 心臓 / 腎臓

研究実績の概要

ペプチド分解酵素の一つであるジペプチジルペプチダーゼIII（DPPIII）は、基質であるペプチド（およそ3～10残基の短いペプチド）をN末端から2残基ずつ分解するエキソペプチダーゼである。これまでの研究により、DPPIIIはアミノ酸8残基からなる昇圧ホルモンのアンジオテンシンIIを分解し、高血圧マウスにおいて降圧作用を有することを明らかにした。この研究成果を踏まえ、本研究では高血圧とは別に、心血管系に大きなダメージをもたらす生活習慣病の糖尿病、特に、糖尿病合併症の糖尿病腎症および糖尿病心筋症に着目して、これらの病態に対するDPPIIIの有効性とその機序について検討した。
糖尿病モデルdb/dbマウスにDPPIIIを週3回8週間連続して投与すると、腎障害の指標である尿中アルブミン排泄が有意に抑制された。免疫組織学的および電子顕微鏡による腎臓の解析では、糖尿病による腎糸球体の異常がDPPIII投与により著明に改善していた。一方、心筋を解析した結果では、心筋の線維化がDPPIII投与で減少していた。
DPPIIIによるこれらの臓器保護作用を検討するため、生食を投与したdb/dbマウス（コントロール）、DPPIIIを投与したdb/dbマウスそれぞれから血液を採取し、コントロールマウスで増加しているが、DPPIII投与マウスで減少しているペプチドをペプチドーム解析で網羅的に探索した。その結果、9アミノ酸からなるペプチド（ペプチドX）を見出した。実際に、ペプチドXはDPPIIIで速やかに切断され、また、ペプチドXをdb/dbマウスに投与すると腎臓、心臓の機能障害がさらに促進された。このことから、DPPIIIによる糖尿病合併症に対する抑制機序の一つとして、糖尿病で増加するペプチドXを分解していることが分かった。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Anosmin-1 activates vascular endothelial growth factor receptor and its related signaling pathway for olfactory bulb angiogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsushima S, Shimizu A, Kondo M, Asano H, Ueno N, Nakayama H, Sato N, Komeno M, Ogita H, Kurokawa-Seo M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 188
  • DOI: 10.1038/s41598-019-57040-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Zankov DP, Sato A, Komeno M, Toyoda F, Yamazaki S, Makita T, Noda T, Ikawa M, Asano Y, Miyashita Y, Takashima S, Morita H, Ishikawa T, Makita N, Hitosugi M, Matsuura H, Ohno S, Horie M, Ogita H.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: － ページ: In press
  • DOI: 10.1096/fj.201902991R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant KCNJ3 and KCNJ5 Potassium Channels as Novel Molecular Targets in Bradyarrhythmias and Atrial Fibrillation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada N, Asano Y, ..., Ogita H, ..., Takashima S.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 139 ページ: 2157～2169
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036761
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Pivotal Roles of the Epithelial Membrane Protein Family in Cancer Invasiveness and Metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ahmat Amin MKB, Shimizu A, Ogita H.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 ページ: E1620
  • DOI: 10.3390/cancers11111620
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ブルガダ症候群発症家系で見出された新たなTMEM168遺伝子変異の作用機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 扇田久和
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
  • 招待講演
• [学会発表] ジペプチジルペプチダーゼ-3が糖尿病での腎機能悪化を抑制 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大東親生、清水昭男、Xiaoling Pang、扇田久和
  • 学会等名: 日本生化学会近畿支部例会
• [学会発表] Dipeptidyl peptidase III によるII型糖尿病モデルマウスの心・腎臓機能低下抑制効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 米野雅大、清水昭男、Xiaoling Pang、扇田久和
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム若手支援技術講習会
• [学会発表] Epithelial membrane protein 1はRac1を活性化してがん細胞の遊走を促進させがんの浸潤・転移を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水昭男、Mohammad Khusni Bin Ahmat Amin、佐藤朗、扇田久和
  • 学会等名: 日本生化学会大会
• [学会発表] Novel TMEM168 gene mutation in Brugada syndrome impairs sodium channel function via the Nav1.5 degradation. (2019)
  • 著者名/発表者名: 扇田久和、Dimitar P. Zankov、清水昭男
  • 学会等名: American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] ジペプチジルペプチダーゼ-3が糖尿病での心腎機能悪化を抑制 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水昭男、Xiaoling Pang、扇田久和
  • 学会等名: 日本血管生物医学会学術集会
• [学会発表] 冠動脈周囲脂肪組織が動脈硬化に及ぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木友彰、扇田久和、佐藤朗、木下武、高島範之、近藤康生、宮下史寛、鉢呂康平、脇坂穂高
  • 学会等名: 日本冠疾患学会学術集会
• [備考] 滋賀医科大学・分子病態生化学部門
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqbioch2/
• [産業財産権] 心不全非ヒト霊長類モデル動物の製造方法 (2019)
  • 発明者名: 扇田久和、佐藤朗
  • 権利者名: 扇田久和、佐藤朗
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2019-125286