カズ分子を介した新しい生体制御機構の学際的アプローチによる解明と医学への応用

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17GS0419
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 末松 誠 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00206385)
• 研究分担者: 斎藤 正男 東北大学, 多元物質研究所, 教授 (70302239) ; 曽我 朋義 慶應義塾大学, 環境情報学部, 教授 (60338217) ; 平尾 敦 金沢大学, がん研究所, 教授 (90343350) ; 田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (00171794) ; 足立 健 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (50231931)
• キーワード: 一酸化炭素 / ガスバイオロジー / 酸素センサー / メタボローム / cytochrome oxidase / 構造生物学 / ミトコンドリア / Hypoxia inducible factor

研究概要

平成19年度は網羅的代謝解析技術と大量データ処理に資する情報処理技術を駆使して効率的なガス分子の受容システムの探索を進めた。ヒト赤血球が低酸素を感知して解糖系の活性化を行う機構として律速酵素PFK、GAPDHが活性化してglucoseの酸化が起こること、この際Glucose 6-Pが低下することによりpentose phosphate shuntに抑制がかかることをCE-MSにより明らかにした。また上記の情報技術を用いて探索したストレス誘導性ガスであるCOの新規受容体候補分子としてcystathionine β-synthaseを同定し、acetaminophen肝障害におけるCO増加、培養細胞でのCO処理によって本酵素が阻害されること、この阻害によってmethionine cycleの代謝流速が増加することにより各種の蛋白質のarginine残基にメチル化が促進することが明らかになった。さらにメチル化を受けた蛋白質を質量分析により同定し、複数の解糖系酵素が探索された。一方、CO処理を受けた細胞はglucose利用が解糖系からpentose phosphate shuntに変化することが13C-glucoseを用いた網羅的代謝解析により解明された。低酸素時にはHIF-1を介したglucose transporterの発現増加、糖系酵素発現増加が起こり乳酸の増加が起こるが、低酸素でCO生成酵素であるheme oxygenase-1が発現するとpentose phosphate shuntへの代謝シフトが起こることが癌組織などで起こることが明らかになった。酸素センサーと目されるcytochrome oxidaseのプロトン駆出機構を詳細に検討し、プロトン駆出自身がミトコンドリアの量的制御に関わる可能性を示唆する新知見を得たため、引き続き検討を要する。

研究成果

• [雑誌論文] Exacerbating role of γδ T cells in chronic colitis T cell receptor α mutant mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nanno, M., Kanari, Y., Naito, T., Inoue, N., Hisamatsu, T., Chinen, H., Sugimoto, K., Shimomura, Y., Yamagishi, H., Shiohara, T., Uehara, S., Matsushima, K., Suematsu, M., Mizoguchi, A., Hibi, T., Bhan, A. K., Ishikawa, H.
  • 雑誌名: Gastroenterology 134 ページ: 481-490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curriculum vitae of intestinal intraepithelial T cells: their developmental and behavioral characteristics. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, H., Naito, T., Iwanaga, T., Takahashi-Iwanaga, H., Suematsu, M., Hibi, T., Nanno, M.
  • 雑誌名: Immunol. Rev. 215 ページ: 154-165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of hemoglobin allostery in hypoxia-induced metabolic alterations in erythrocytes: simulation and its verification by metabolome analysis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita, A., Tsukada, K., Soga, T., Hishiki, T., Ueno, Y., Nakayama, Y., Tomita, M., Suematsu, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 14 ページ: 10731-10741
  • 査読あり
• [雑誌論文] A peptide bond provides unidirectional respiratory proton pumping in bovine cytochrome c oxidase. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimokata, K., Katayama, Y., Murayama, H., Suematsu, M., Tsukihara, T., Muramoto, K., Yoshikawa, S., Shimada, H.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 10 ページ: 4200-4205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Method for determination of association and dissociation rate constants of reversible biomolecular reactions by isothermal titration calorimeters. (2007)
  • 著者名/発表者名: Egawa, T., Tsuneshige, A., Suematsu. M., Yonetani, T.
  • 雑誌名: Anal. Biochem. 7 ページ: 2972-2978
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microvascular and systemic effects following top load administration of saturated carbon monoxide-saline solution. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hangai-Hoger, N., Tsai, A. G., Carbales, P., Suematsu, M., Intaglietta, M.
  • 雑誌名: Crit. Care Med 4 ページ: 1123-1132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of three-way comparisons of omics data. (2007)
  • 著者名/発表者名: Baran, R., Robert, M., Suematsu, M., Soga, T., Tomita, M.
  • 雑誌名: BMC Bioinformatics 1 ページ: 72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting NAD(P)H oxidase: Ets-1 regulates p47^<phox> expression. (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi, T., Yamamoto, M., Suematsu, M.
  • 雑誌名: Circ. Res. 101 ページ: 962-964
  • 査読あり
• [学会発表] Biomedical application of metabolome analysis (2008)
  • 著者名/発表者名: Suematsu M
  • 学会等名: 37th Congress of Society for Critical Care Medicine
  • 発表場所: ホノルル 米国
  • 年月日: 2008-02-04