ガス分子を介した新しい生体制御機構の学際的アプローチによる解明と医学への応用

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17GS0419
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 末松 誠 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00206385)
• 研究分担者: 齋藤 正男 東北大学, 多元物質研究所, 教授 (70302239) ; 曽我 朋義 慶應義塾大学, 環境情報学部, 教授 (60338217) ; 平尾 敦 金沢大学, がん研究所, 教授 (90343350) ; 田中 広寿 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (00171794)
• キーワード: 一酸化炭素 / ガスバイオロジー / 酸素センサー / メタボローム / cytochrome oxidase / 構造生物学 / ミトコンドリア / Hypoxia inducible factor

研究概要

本年度は以下の成果を挙げ一部を論文として報告した。酸素感受性転写制御因子であるHIF-1αを肝細胞特異的にノックアウトしたマウスを用いて、肝細胞のミトコンドリア量の増加が起こること、部分肝切除モデルにおいて再生異常が惹起され糖新生能が低下することによって低血糖を来すことが明らかになった。またHIF-1αが核内移行するだけでなく、特異的なたんぱく質との結合によりミトコンドリアにも移行することが示され、低酸素に伴い呼吸制御を行う機序の一端が示唆された。また酸素センサー分子の系統的探索を行うためにaffinity nanobeadsを活用し、未知のCOセンサー分子としてGAPDH、プロスタグランジン分解酵素などを見出し、低濃度のCOによる活性阻害や神経細胞障害に対する保護作用の一端がこれらの生体高分子との相互作用によることを確認した。さらにストレスにより増加するCOは含硫アミノ酸のtranssulfuration pathwayの律速酵素であるcystathionine beta-synthase(CBS)の阻害を介してS-adenosylmethionineの合成を活性化するが、その結果惹起されるたんぱく質のメチル化の系統的探索を行い、複数の解糖系酵素がメチル化を受けて活性化が制御されることが示された。CBSはH_2Sの生成酵素でもあり、分子状酸素を基質としてCOを生成するheme oxygenase-2は酸素濃度の低下をC0の低下に変換してH_2Sの増加を齎す可能性がある。小脳におけるneurovascular unitを詳細に検討した結果、神経細胞は低酸素を感知してCOを低下させastrocyteのH_2Sを増加させて局所の血管拡張を齎す可能性が示唆された。以上の検討からガス分子は複数のエネルギー基質や炎症メディエータを制御することによって代謝システム全体の制御に関与する可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Hypotaurine is an energy-saving hepatoprotective compound against ischemia-reperfusion injury of the rat liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakuragawa T, Hishiki T, Ueno Y, Ikeda S, Soga T, Yachie-Kinoshita A, Kajimura M, Suematsu M.
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr 46(2) ページ: 126-134
  • 査読あり
• [雑誌論文] von Hippel-Lindau protein regulates transition from fetal to adult circulatory system in retina (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Kubota Y, Ozawa Y, Takubo K, Noda K, M.Simon C, Johnson RS, Suematsu M, Tsubota K, Ishida S, Goda N, Suda T, Okano H.
  • 雑誌名: Development (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interactions of multiple gas-transducing systems : Hallmarks and uncertainties of CO, NO and H_2S gas biology (2010)
  • 著者名/発表者名: Kajimura M, Fukuda R, Bateman RM, Yamamoto T, Suematsu M.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. (In press(Invited review))
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorescence-assisted microvascular O_2 measurements reveal alterations of oxygen demand in human metastatic colan cancer in the liver of superimmunodeficient NOG mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Handa K, Ohmura M, Nishime C, Hishiki T, Nagahata Y, Kawai K, Suemizu H, Nakamura M, Wakui M, Kitagawa Y, Suematsu M, Tsukada K.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 662 ページ: 423-429
  • 査読あり
• [雑誌論文] T-state stabilization of hemoglobin by nitric oxide to form α-nitrosyl heme causes constitutive release of ATP from human erythrocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: Akatsu T, Tsukada K, Hishiki T, Suga-Numa K, Tanabe M, Shimazu M, Kitagawa Y, Yachie-Kinoshita A, Suematsu M.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 662 ページ: 109-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessing a shift of glucose biotransformation by LC-MS/MS-based metabolome analysis in carbon monoxide-exposed cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Takano N, Yamamoto T, Adachi T, Suematsu M.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 662 ページ: 101-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Effects of cilostazol on tissue oxygenation upon an ischemic-reperfusion injury in the mouse cerebrum (2010)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T, Hattori K, Kajimura M, Suematsu M.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 662 ページ: 89-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fenofibrate, a peroxisome proliferator-activated receptor α agonist, improves hepatic microcirculatory patency and oxygen availability in a high-fat-diet-induced fatty liver in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Kondo K, Sugioka T, Tsukada K, Aizawa M, Takizawa M, Shimizu K, Morimoto M, Suematsu M, Goda N.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 662 ページ: 77-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxic effect of amide derivatives of trifluoromethionine a gainst the enteric protozoan parasite Entamoeba histolytica (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato D, Kobayashi S, Yasui H, Shibata N, Toru T, Yamamoto M, Tokoro G, Ali V, Soga T, Takeuchi T, Suematsu M, Nozaki T.
  • 雑誌名: Int J Antimicrob Agents 35(1) ページ: 56-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tubulointerstitial nephritis antigen-like 1 is expressed in extraembryonic tissues and interacts with laminin 1 in the reichert membrane at postimplantation in the mouse (2010)
  • 著者名/発表者名: Tajiri Y, Igarashi T, Li D, Mukai K, Suematsu M, Fukui E, Yoshizawa M, Matsumoto H.
  • 雑誌名: Biol Reprod 82(2) ページ: 263-270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid and reversible inhibition of aquaporin-4 by zinc (2009)
  • 著者名/発表者名: Yukutake Y, Hirano Y, Suematsu M, Yasui M.
  • 雑誌名: Biochemistry 48(51) ページ: 12059-12061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic remodeling induced by mitochondrial aldehyde stress stimulates tolerance to oxidative stress in the heart (2009)
  • 著者名/発表者名: Endo J, Sano M, Katayama T, Hishiki T, Shinmura K, Morizane S, Matsuhashi T, Katsumata Y, Zhang Y, Ito H, Nagahata Y, Marchitti S, Nishimaki K, Wolf AM, Nakanishi H, Hattori F, Vasiliou V, Adachi T, Ohsawa I, Taguchi R, Hirabayashi Y, Ohta S, Suematsu M, Ogawa S, Fukuda K.
  • 雑誌名: Circ Res 105(11) ページ: 1118-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of volatile substances in different organelles with an atmospheric-pressure mass microscope (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Yuba-Kubo A, Sugiura Y, Zaima N, Hayasaka T, Goto-Inoue N, Wakui M, Suematsu M, Takeshita K, Ogawa K, Yoshida Y, Setou M.
  • 雑誌名: Analyt Chem 81(21) ページ: 9153-9157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ligand-based gene expression profiling reveals novel roles of glucoc orticoid receptor in cardiac metabolism (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa N, Nagasaki M, Sano M, Tokudome S, Ueno K, Shimizu N, Imoto S, Miyano S, Suematsu M, Fukuda K, Morimoto C, Tanaka H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 296 ページ: E1363-E1373
  • 査読あり
• [雑誌論文] In silico modeling and metabolome analysis of long-stored erythrocytes to improve blood storage methods (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishino T, Yachie-Kinoshita A, Hirayama A, Soga T, Suematsu M, Tomita M.
  • 雑誌名: J Biotechnol 144(3) ページ: 212-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-1α is necessary to support gluconeogenesis during liver regeneration (2009)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Goda N, Fujiki N, Hishiki T, Nishiyama Y, Senoo-Matsuda N, Shimazu M, Soga T, Yoshimura Y, Johnson RS, Suematsu M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 387(4) ページ: 789-794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rescue of anemia and autoimmune responses in SOD1-deficient mice by transgenic expression of human SOD1 in eryth rocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Iuchi Y, Okada F, Takamiya R, Kibe N, Tsunoda S, Nakajima O, Toyoda K, Nagae R, Suematsu M, Soga T, Uchida K, Fujii J.
  • 雑誌名: Biochem J 422(2) ページ: 313-320
  • 査読あり
• [学会発表] ガス分子による生体制御機構の系統的探索と医学応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 末松誠
  • 学会等名: 獣医生化学会シンポジウム
  • 発表場所: 日本獣医生命科学大学
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] ガス分子による生体制御機構の系統的探索と医学応用:質量分析技術によるブレイクスル (2010)
  • 著者名/発表者名: 末松誠
  • 学会等名: 第26回臨床フリーラジカル会議「再考-臨床フリーラジカル学」
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル
  • 年月日: 2010-01-30
• [学会発表] ガス分子による臓器微小循環制御機構の系統的探索と医学応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 末松誠
  • 学会等名: 第37回日本潰瘍学会 特別講演
  • 発表場所: 北里大学薬学部コンベンションホール
  • 年月日: 2009-11-07
• [学会発表] Cystathionine β-synthase accounts for the CO-responsive sensor regulating organ function : mining through metabolome (2009)
  • 著者名/発表者名: 末松誠
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] ガス分子による代謝システム制御機構の系統的探索と医学応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 末松誠
  • 学会等名: 第21回ゲノム創薬フォーラム
  • 発表場所: 日本薬学会・長井記念ホール
  • 年月日: 2009-06-15
• [学会発表] CO-MEDIATED MODULATION OF H2S GENERATION VIA CBS : APUTATIVE TONIC MECHANISM FOR NEUROVASCULAR UNITS (2009)
  • 著者名/発表者名: 末松誠
  • 学会等名: 第10回血管拡張機序に関する国際シンポジウム ランチョンセミナー
  • 発表場所: ホテル松島 大観荘
  • 年月日: 2009-06-03
• [学会発表] 質量分析技術を利用したガス分子によるエネルギー代謝制御機構の系統的探索 (2009)
  • 著者名/発表者名: 末松誠
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会 Meet the Expert 1
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] ガス分子による生体制御機構の系統的探索と医学応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 末松誠
  • 学会等名: 第57回循環力学研究会
  • 発表場所: 興和株式会社
  • 年月日: 2009-05-16