研究課題
MeCP2 の遺伝子変異は、Rett 症候群（RTT）をはじめ、自閉症、統合失調症などを含めた様々な精神疾患・神経発達障害への関与が示唆されているものの、その発症機序の詳細は不明である。これまで、神経細胞におけるMeCP2 の機能異常がRTT 発症の原因と考えられてきたが、最近非神経細胞（グリア細胞）の機能異常がRTT 病態発症の一因である可能性が示唆され始めている。代表者は、MeCP2 がmicroRNA（miRNA）マイクロプロセッサーであるDrosha 複合体と結合し、miR-199aのプロセッシングを促進すること（Cell Reports 2015）、miR-199a はMeCP2 の下流で神経幹細胞のアストロサイトへの分化を抑制することを発見した(未発表)。これまでの研究では、miR199aの標的候補因子として同定したSmad1が実際に標的となっていることをルシフェラーセ解析などにより明らかにした。また、MeCP2欠損神経幹細胞ではSmad1の発現が更新しており、Smad1のshRNAを用いたノックダウンにより、アストロサイト分化の亢進が正常化することも明らかにした。また、野生型、MeCP2及びmiR199a遺伝子欠損マウス生後1日目の海馬の１細胞トランスクリプトーム解析を行い、MeCP2及びmiR199a遺伝子欠損マウス海馬において、ニューロンが減少し、アストロサイトの増加なども認められている。本年度の研究では、MeCP2欠損マウス胎仔脳にmiR-199aを発現させた場合にも、減少していたニューロンへの分化が促進されること、及びRTT患者由来iPS細胞を用いて作製した脳オルガノイドにBMPシグナルの阻害剤を添加したところ、その表現型を改善できるという結果を得た。
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Cell Rep
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