| 研究課題/領域番号 |
17H01391
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
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| 研究分担者 |
作見 邦彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (50211933)
土本 大介 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (70363348)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | アルツハイマー病 / アミロイドーシス / ミクログリオーシス / ８-オキソグアニン |
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| 研究実績の概要 |
アルツハイマー病などの神経変性疾患の発症には、活性酸素による生体分子の酸化が関与するが、酸化によって生じる酸化体が多様な事からその実体の解明は困難であった。我々は核酸の酸化体（8-oxoG）の脳ゲノムへの蓄積とその防御機構の解析から、「神経細胞」と「ミクログリア」のゲノムへの8-oxoGの蓄積と修復酵素MUTYHが神経変性を引き起こすことを明らかにした。そこで、本研究では、マウスを用いて疾患モデルを構築し、「神経細胞」と「ミクログリア」のゲノムへの8-oxoG蓄積とMUTYHがアルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の発症にどのように関わるか、個体レベルと細胞・分子レベルで解析し、その分子病態の全体像を明らかにすることを目的としている。
本年度は、ADモデルマウスとしては、高度なAβアミロイドーシスを呈するAppノックインマウス（App[NL-G-F]）にヌクレオチドプールに蓄積した8-oxo-dGTPを分解排除するMTH1の欠損マウス（Mth1-KO）、DNA中のシトシンに対合した8-oxoGを除去するOGG1を欠損するマウス（Ogg1-KO）、DNA中の8-oxoGに誤って対合したアデニンを除去するMUTYHを欠損するマウス（Mutyh-KO）を交配して、App[NL-G-F]/Mth1-KO、App[NL-G-F]/Ogg1-KO、App[NL-G-F]/Mutyh-KOマウスを樹立し、そのホームケージでの自発運動量、オープンフィールドでの行動解析、新規物体探索行動解析を行った。さらに、分子病理解析用のマウス剖検脳を収集した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
平成30年9月、マウス行動解析室の照明切替えスイッチに不測の故障が生じ、7月から2ヶ月間昼夜連続で照明点灯状態となっていた事が判明した。そのためにこの間に解析した122匹のマウスが異常行動を示しており、そのデータとサンプルは以後の解析に利用できなくなった。そこで、急遽追加の交配で繁殖したマウスを一定期間、飼育したのち、当初の実験計画に従って、行動解析、剖検脳の回収、病理解析、分子病態の解析を行う必要が生じた。
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| 今後の研究の推進方策 |
App[NL-G-F]/Mth1-KO、App[NL-G-F]/Ogg1-KO、App[NL-G-F]/Mutyh-KOマウスに加えて、App[NL-G-F]/Mth1-KO/Ogg1-KO、App[NL-G-F]/Ogg1-KO/Mutyh-KOマウスの樹立も進めており、行動解析と分子病理解析を中心に研究を展開する。
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