活性酸素による脳機能障害とその防御機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H01391
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
• 研究分担者: 作見 邦彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (50211933) ; 土本 大介 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (70363348)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイドーシス / ミクログリオーシス / ８-オキソグアニン

研究実績の概要

アルツハイマー病などの神経変性疾患の発症には、活性酸素による生体分子の酸化が関与するが、酸化によって生じる酸化体が多様な事からその実体の解明は困難であった。我々は核酸の酸化体（8-oxoG）の脳ゲノムへの蓄積とその防御機構の解析から、「神経細胞」と「ミクログリア」のゲノムへの8-oxoGの蓄積と修復酵素MUTYHが神経変性を引き起こすことを明らかにした。そこで、本研究では、マウスを用いて疾患モデルを構築し、「神経細胞」と「ミクログリア」のゲノムへの8-oxoG蓄積とMUTYHがアルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の発症にどのように関わるか、個体レベルと細胞・分子レベルで解析し、その分子病態の全体像を明らかにすることを目的としている。
本年度は、ADモデルマウスとしては、高度なAβアミロイドーシスを呈するAppノックインマウス（App[NL-G-F]）にヌクレオチドプールに蓄積した8-oxo-dGTPを分解排除するMTH1の欠損マウス（Mth1-KO）、DNA中のシトシンに対合した8-oxoGを除去するOGG1を欠損するマウス（Ogg1-KO）、DNA中の8-oxoGに誤って対合したアデニンを除去するMUTYHを欠損するマウス（Mutyh-KO）を交配して、App[NL-G-F]/Mth1-KO、App[NL-G-F]/Ogg1-KO、App[NL-G-F]/Mutyh-KOマウスに加えて、App[NL-G-F]/Mth1-KO/Ogg1-KO、App[NL-G-F]/Ogg1-KO/Mutyh-KOマウスを樹立し、そのホームケージでの自発運動量、オープンフィールドでの行動解析、新規物体探索行動解析を行った。さらに、マウス剖検脳を収集して分子病理解析を行った。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Istituto Superiore di Sanita(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: Istituto Superiore di Sanita
• [国際共同研究] University of California(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California
• [雑誌論文] OGG1 deficiency alters the intestinal microbiome and increases intestinal inflammation in a mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Simon, H., Vartanian, V., Wong, M. H., Nakabeppu, Y., Sharma, P., Lloyd, R. S., and Sampath, H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 ページ: e0227501
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0227501
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mth1 deficiency provides longer survival upon intraperitoneal 4 crocidolite injection in female mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Funahashi, S., Okazaki, Y., Akatsuka, S., Takahashi, T., Sakumi, K., Nakabeppu, Y., and Toyokuni, S.
  • 雑誌名: Free Radical Research 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1080/10715762.2020.1743285
  • 査読あり
• [雑誌論文] Environmental aircraft noise aggravates oxidative DNA damage, granulocyte oxidative burst and nitrate resistance in Ogg1-/- mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kvandova, M., Filippou, K., Steven, S., Oelze, M., Kalinovic, S., Stamm, P., Frenis, K., Vujacic-Mirski, K., Sakumi, K., Nakabeppu, Y., Bagheri Hosseinabadi, M., Dovinova, I., Epe, B., Munzel, T., Kroller-Schon, S. and Daiber, A.
  • 雑誌名: Free Radical Research 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1080/10715762.2020.1754410
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 8-Oxoguanine accumulation in aged female brain impairs neurogenesis in the dentate gyrus and major island of Calleja, causing sexually dimorphic phenotypes (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruyama, N., Sakumi, K., Katogi, A., Tsuchimoto, D., De Luca, G., Bignami, M., and Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: Progress in Neurobiology 巻: 180 ページ: 101613
  • DOI: 10.1016/j.pneurobio.2019.04.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Oxidative stress induces different tissue dependent effects on Mutyh-deficient mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen, J., Huang, Z., Wu, X., Kang, J., Ren, Y., Gao, W., Lu, X., Wang, J., Ding, W., Nakabeppu, Y., Fan, Y., and Wang, Y.
  • 雑誌名: Free Radical Biology & Medicine 巻: 143 ページ: 482-493
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.09.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular Pathophysiology of Insulin Depletion, Mitochondrial Dysfunction, and Oxidative Stress in Alzheimer's Disease Brain (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: 1128 ページ: 27-44
  • DOI: 10.1007/978-981-13-3540-2_3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Origins of Brain Insulin and Its Function (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: 1128 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1007/978-981-13-3540-2_1
  • 査読あり
• [学会発表] マウスにおける神経幹細胞特異的ITPA欠損は神経細胞の脱分極を引き起こし，てんかん性発作と早期死亡の原因となる (2019)
  • 著者名/発表者名: 土本 大介，古賀 祐一郎，林 良憲，アボルハッサニ ノナ，米嶋 康臣，作見 邦彦，中西 博，豊國 伸哉，中別府 雄作
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 塩基修復酵素，OGG1とMUTYHの欠損はAppNL-G-Fノックイン・アルツハイマー病モデルマウスにおけるミクログリアの活性化状態と脳内のアミロイドβの沈着および行動様式を変化させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 水野 裕理，Abolhassani Nona，Mazzei Guianfranco，斉藤 貴志，西道 隆臣，中別府 雄作
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 加齢雌マウス脳に蓄積する8-オキソグアニンは海馬歯状回と大カレハ島の神経新生を障害し性的二形性をきたす (2019)
  • 著者名/発表者名: 春山 直樹，作見 邦彦，加藤木 敦央，土本 大介，中別府 雄作
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Disturbed glutamate signaling in AD hippocampus revealed by an integrated analysis of altered expression profiles of genes in both human and mouse brains with Alzheimer's disease pathology (2019)
  • 著者名/発表者名: Nona Abolhassani, Masaaki Hokama, Daisuke Saitou, Masahiro Shijo, Takashi Saito, Takaomi C. Saido, Mikita Suyama, Toru Iwaki, Yutaka Kiyohara, Yusaku Nakabeppu
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Defense mechanisms against the dysfunction resulting from damage to the genome by reactive oxygen species during aging (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoki Haruyama, Nona Abolhassani, Guianfranco Mazzei, Julio Leon, Zijing Sheng, Sugako Oka, Mizuki Ohno, Kunihiko Sakumi, Daisuke Tsuchimoto, Yusaku Nakabeppu
  • 学会等名: The 2019 International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG) Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Altered gene expression profiles in Alzheimer’s disease model mice caused by deficiency in three genes counteracting the buildup of 8-oxoguanine in DNA (2019)
  • 著者名/発表者名: Nona Abolhassani, Yuri Mizuno, Guianfranco Mazzei, Takashi Saito, Takaomi C. Saido, Yusaku Nakabeppu
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] High-fat diet exacerbates neuropathology in AppNL-F/NL-F mouse model of Alzheimer’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Guianfranco Mazzei, Nona Abolhassani, Ryohei Ikegami, Naoki Haruyama, Takashi Saito, Takaomi C. Saido, Yusaku Nakabeppu
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] 8-Oxoguanine accumulation in aged female brain impairs neurogenesis in dentate gyrus and major island of Calleja, and thus causing sexually dimorphic phenotypes (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusaku Nakabeppu, Naoki Haruyama, Kunihiko Sakumi, Atsuhisa Katogi, Daisuke Tsuchimoto, Gabriele De Luca, Margherita Bignami
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] Alzheimer's disease brain exhibits feature of brain diabetes with impaired insulin signaling, mitochondrial dysfunction and oxidative stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusaku Nakabeppu
  • 学会等名: Korean Society for Biochemistry and Molecular Biology International Conference 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Diabetes Mellitus: A risk factor for Alzheimer's Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu Y and Ninomiya T. (Editors)
  • 総ページ数: 248
  • 出版者: Springer Singapore
  • ISBN: 978-981-13-3539-6
• [備考] 九州大学 研究者情報
  • URL: https://hyoka.ofc.kyushu-u.ac.jp/search/details/K000856/index.html
• [備考] 九州大学 生体防御医学研究所 ホームページ
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/
• [備考] 九州大学 生体防御医学研究所 脳機能制御学分野 ホームページ
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/nfg/index.html